Ģenētiskās un vides mijiedarbības iespējamā loma autisma spektra traucējumos

autisms

Džona Hopkinsa Bloombergas Sabiedrības veselības skolas pētnieki smadzeņu organoīdu pētījumā ir parādījuši, ka parastā pesticīda iedarbība sinerģē ar biežu ar autismu saistītu gēnu mutāciju.

Rezultāti ir viens no visskaidrākajiem pierādījumiem, ka ģenētiskie un vides faktori var apvienoties, lai traucētu neiroloģisko attīstību. Pētniekiem ir aizdomas, ka ģenētiskie un vides faktori var veicināt autisma spektra traucējumu, attīstības traucējumu, kuriem raksturīgas kognitīvās funkcijas, sociālie un komunikācijas traucējumi, izplatību.

Pētījumā smadzeņu organoīdu izmantošana arī norāda uz ātrāku, lētāku un cilvēkiem nozīmīgāku eksperimentu veikšanu šajā jomā, salīdzinot ar tradicionālajiem pētījumiem ar dzīvniekiem.

Blūmbergas skolas pētnieku izstrādātais smadzeņu organoīdu modelis sastāv no šūnu bumbiņām, kas ir atšķirīgas no cilvēka cilmes šūnu kultūrām un atdarina jaunattīstības cilvēka smadzenes. Pētnieki pētījumā atklāja, ka hlorpirifoss, parasts pesticīds, kas, domājams, veicina attīstības neirotoksicitāti un autisma risku, krasi samazina olbaltumvielu CHD8 līmeni organoīdos. CHD8 ir smadzeņu attīstībā svarīgas gēnu aktivitātes regulators. Tā gēna mutācijas, kas samazina CHD8 aktivitāti, ir vienas no spēcīgākajām no līdz šim identificētajiem autisma riska faktoriem, kas pārsniedz 100 plus plus.

Pētījums, kas tiešsaistē parādās 14. jūlijā Vides veselības perspektīvas, ir pirmais, kas cilvēka modelī parāda, ka vides riska faktors var pastiprināt ģenētiskā autisma riska faktora ietekmi.

"Tas ir solis uz priekšu, parādot mijiedarbību starp ģenētiku un vidi un tās iespējamo lomu autisma spektra traucējumu gadījumā," saka pētījuma vadītāja Lena Smirnova, Ph.D., pētnieciskā līdzstrādniece Bloombergas skolas Vides veselības un inženierzinātņu nodaļā. .

Saskaņā ar Slimību profilakses un kontroles centra datiem, autisma spektra traucējumi, kas nesen, pirms 40 gadiem, bija reti, aptuveni divos procentos dzīvo dzimušo.

"Autisma diagnožu pieaugumu pēdējās desmitgadēs ir grūti izskaidrot - tik īsā laikā nevarēja notikt visas populācijas ģenētiskās izmaiņas, taču mēs arī neesam spējuši atrast tādu iedarbību uz vidi, kas to pietiekami ņemtu vērā , ”Saka pētījuma līdzautors Tomass Hartungs, MD, Ph.D., profesors un Doerenkamp-Zbinden priekšsēdētājs Bloomberg skolas Vides veselības un inženierzinātņu katedrā. Hartungs ir arī Bloomberg skolas Alternatīvo izmēģinājumu ar dzīvniekiem centra direktors. "Man vislabākais skaidrojums ir ģenētisko un vides faktoru kombinācija," saka Hartungs.

Kā vides faktori un ģenētiskā uzņēmība mijiedarbojas, lai palielinātu autisma spektra traucējumu risku, joprojām nav zināms, daļēji tāpēc, ka šīs mijiedarbības ir bijis grūti izpētīt. Tradicionālie eksperimenti ar laboratorijas dzīvniekiem ir dārgi, un cilvēkiem, kas īpaši attiecas uz traucējumiem, kas saistīti ar smadzenēm un izziņu, tie ir ierobežoti.

Cilmes šūnu metožu attīstība pēdējo desmitgažu laikā ļāva pētniekiem izmantot cilvēka ādas šūnas, kuras vispirms var pārveidot par cilmes šūnām un pēc tam gandrīz par jebkuru šūnu tipu un pētīt laboratorijā. Pēdējos gados zinātnieki ir paplašinājušies ārpus vienkāršām laboratorijas trauku šūnu kultūrām, lai izveidotu trīsdimensiju organoīdu kultūras, kas labāk atspoguļo cilvēka orgānu sarežģītību.

Pētījumam pētnieki izmantoja smadzeņu organoīdus, lai modelētu CHD8 gēnu traucējumu sekas kopā ar hlorpirifosa iedarbību. Grupa, kuru vada līdzautors Herberts Lahmans, MD, Alberta Einšteina medicīnas koledžas profesors, izveidoja organoīdus veidojošās šūnas, kurām trūkst vienas no divām normālām CHD8 gēna kopijām. Tas modelēja būtisku, bet mazāk nekā kopēju CHD8 gēna aktivitātes pavājināšanos, līdzīgi kā tas novērots cilvēkiem, kuriem ir CHD8 mutācijas un autisms. Pēc tam pētnieki pārbaudīja hlorpirifosa iedarbības papildu ietekmi, ko joprojām plaši izmanto lauksaimniecības produktiem ASV un ārzemēs.

"Lielas devas, īslaicīgas eksperimentālās ekspozīcijas neatspoguļo reālo situāciju, bet tās dod mums sākumpunktu, lai identificētu ģenētiskos variantus, kas varētu padarīt indivīdus jutīgākus pret toksikantiem," saka Smirnova. "Tagad mēs varam izpētīt, kā mijiedarbojas citi gēni un potenciāli toksiskas vielas."

Pētnieki atklāja, ka smadzeņu organoīdu ar tikai vienu CHD8 gēna kopiju šūnās bija tikai divas trešdaļas parastā CHD8 olbaltumvielu līmeņa, taču hlorpirifosa iedarbība CHD8 līmeni noveda daudz zemāk, mērenu trūkumu pārvēršot par smagu. Iedarbība skaidri parādīja, kā vides faktors var pasliktināt ģenētiskā faktora iedarbību, iespējams, pasliktinot slimības progresēšanu un simptomus.

Pētījuma ietvaros pētnieki sastādīja asins, urīna un smadzeņu audu molekulu sarakstu, kas iepriekšējiem pētījumiem autisma spektra pacientiem ir atšķirīgs. Viņi atklāja, ka vairāku šo šķietamo autisma biomarķieru līmenis organoīdos arī būtiski mainījās ar CHD8 deficītu vai hlorpirifosu iedarbību un vairāk par abiem.

"Šajā ziņā mēs parādījām, ka izmaiņas šajos organoīdos atspoguļo izmaiņas, kas novērotas autisma slimniekiem," saka Smirnova.

Atzinumi, pēc pētnieku domām, paver ceļu tālākiem gēnu un vides mijiedarbības pētījumiem slimībās, izmantojot no cilvēka iegūtus organoīdus.

"Tādu trīsdimensiju, cilvēku radītu, smadzenēm līdzīgu modeļu izmantošana, kāds ir šajā pētījumā, ir labs veids, kā pētīt ģenētisko un vides faktoru mijiedarbību autisma un citu neirodevelopmental traucējumu gadījumā," saka Hartungs.