Ievērojamas jaunas atziņas par Usera sindroma patoloģiju

Ievērojamas jaunas atziņas par Usera sindroma patoloģiju

Cilvēka Ushera sindroms (USH) ir visizplatītākā iedzimtas nedzirdīgo akluma forma. Cietēji var būt nedzirdīgi kopš dzimšanas, cieš no līdzsvara traucējumiem un slimības progresēšanas rezultātā galu galā var zaudēt redzi. Jau aptuveni 25 gadus pētniecības grupa, ko vadīja profesors Uve Volfrums no Johanesa Gūtenberga universitātes Maincas Universitātes (JGU) Molekulārās fizioloģijas institūta, veic pētījumus par Usera sindromu. Strādājot sadarbībā ar grupu, kuru vadīja profesors Reinhards Līmrmans Maksa Plankas Biofizikālās ķīmijas institūtā Getingenā, viņa komanda tagad ir identificējusi jaunu patomehānismu, kas noved pie Usera sindroma.

Viņi ir atklājuši, ka Ushera sindroma 1. tipa olbaltumvielai SANS ir izšķiroša loma savienošanas procesa regulēšanā. Turklāt pētnieki ir spējuši pierādīt, ka SANS olbaltumvielu defekti var izraisīt kļūdas ar Usera sindromu saistīto gēnu savienošanā, kas var izraisīt slimību.

"Mūsu mērķis ir noskaidrot molekulāro bāzi, kas noved pie gaismas jutīgo fotoreceptoru šūnu deģenerācijas acīs Usera sindroma gadījumos," sacīja profesors Uve Volfrums. Slimniekiem, kuriem ir USH, dzirdes zuduma kompensēšanai var izmantot gliemežnīcas implantus. Tomēr pašlaik nav attiecīgās akluma ārstēšanas metodes. Pašreizējā izmeklēšana ir vērsta uz vienu no Ushera sindroma proteīniem, USH1G proteīnu, kas pazīstams kā SANS. Iepriekšējie pētījumi, ko veica Wolfrum komanda, atklāja, ka SANS darbojas kā sastatņu proteīns. SANS ir vairāki domēni, uz kuriem citi proteīni var piestāt, tādējādi nodrošinot pareizu šūnu darbību. USH1G / SANS gēna mutācijas noved pie dzirdes un vestibulāro matu šūnu iekšējās auss un tīklenes fotoreceptoru šūnu darbības traucējumiem, kas ir atbildīgi par maņu defektiem, ar kuriem saskaras Ushera sindroma pacienti.

Joprojām nav skaidrs, kā SANS veicina acs patogēnos procesus. Kodēts ar USH1G gēnu, proteīns tiek izteikts tīklenes un glia šūnu fotoreceptoros. "Līdz šim mēs domājām par SANS vienkārši par sastatņu molekulu, kas piedalās transporta procesos citoplazmā, kas saistīta ar ciliāru pagarinājumiem," sacīja Volframs. “Bet nesen Adems Jildirims savā Ph.D. darbs, kas veikts Starptautiskajā Ph.D. Maincas programma (IPP) atklāja, ka SANS mijiedarbojas ar savienošanas faktoriem, lai regulētu pirmsmRNS savienošanu. ”

Ievērojamas jaunas atziņas par Usera sindroma patoloģiju

SANS regulē pre-mRNS splaisingu

Sadalīšana ir svarīgs process ceļā no kodējošā gēna līdz olbaltumvielu biosintēzei. Splicēšanas laikā notiek tas, ka nekodētie introni tiek noņemti no sākotnēji transkribētās pre-mRNS vai alternatīvas splicēšanas gadījumā tiek izslēgti eksoni, kas nav nepieciešami nākamajam olbaltumvielu variantam. Iegūto mRNS pēc tam izmanto olbaltumvielu biosintēzei. Savienošanas procesu kodolā katalizē splicosoma, dinamiska, ļoti sarežģīta molekulāra mašīna, kas savienošanas procesā tiek secīgi salikta no vairākiem olbaltumvielu un RNS komponentu subkompleksiem.

"Mēs bijām pārsteigti par mūsu atklājumu, ka SANS ir ne tikai transporta sastāvdaļa uz cilijām šūnas virsmā, bet arī aktīva kodolā un var modulēt savienošanas procesu arī tur," sacīja Volfrums, atsaucoties uz to rezultātiem, kas publicēti Nukleīnskābju izpēte. Šūnu kodolā SANS ir atbildīgs par tri-snRNP kompleksu vai spliceosomu subkompleksu sastāvdaļu pārvietošanu no Kajala ķermeņiem, sava veida molekulāras montāžas līnijas, uz tā sauktajām kodola raibumiem. Šajā nodalījumā tri-snRNP kompleksi saistās ar spliceosomu kopumu, lai pēc tam to aktivizētu. Iespējams, ka SANS būs iesaistīts arī tri-snRNP komponentu pārstrādē atpakaļ Cajal ķermeņos.

SANS trūkums un arī USH1G / SANS gēna patogēnās mutācijas novērš splicosomas pareizu montāžu un secīgu aktivizēšanu. Tas savukārt nomāc citu ar Ushera sindromu saistītu gēnu pareizu savienošanu, galu galā novedot pie to disfunkcijas un līdz ar to arī uz traucējumu attīstību. "Tādējādi mēs sniedzam pirmos pierādījumus tam, ka disregulācijas splicēšana var piedalīties Ushera sindroma patofizioloģijā," šādi autori apkopo savus rezultātus savā rakstā. Un profesors Uve Volframs piebilda: "Papildus jaunajiem atklājumiem, kas saistīti ar savienošanas mehānismu, mēs esam identificējuši arī jaunus aspektus, kurus mēs vēlamies izpētīt attiecībā uz koncepciju izstrādi Ushera sindroma ārstēšanai un terapijai nākotnē."