Neironos konstatētie traucējumi, kas iegūti no cilvēkiem ar šizofrēniju un ģenētiskām mutācijām

Neironos konstatētie traucējumi, kas iegūti no cilvēkiem ar šizofrēniju un ģenētiskām mutācijām

Zinātniskā komanda ir parādījusi, ka neirotransmiteru izdalīšanās smadzenēs ir traucēta šizofrēnijas slimniekiem, kuriem ir reta, viena gēna mutācija, kas, kā zināms, predisponē cilvēkus dažādiem neiroloģiskās attīstības traucējumiem.

Zīmīgi, ka pētījumu rezultāti ar cilvēku radītiem neironiem apstiprināja iepriekšējos un jaunos eksperimentus, kas atklāja to pašu galveno neirotransmitera atbrīvošanās un sinaptiskā signāla samazināšanos ģenētiski modificētos cilvēka neironos ar tādu pašu ģenētisko variantu - neireksīna 1 (NRXN1) dzēšanu. NRXN1 ir proteīnu kodējošs gēns sinapsē, šūnu savienojumā, kas savieno divas nervu šūnas, lai efektīvi sazinātos.

Gan pētījumos ar cilvēku iegūtajiem, gan inženierijas cilvēka neironiem tika konstatēts arī NRKN1 saistoša proteīna CASK līmeņa paaugstināšanās, kas bija saistīta ar izmaiņām gēnu ekspresijā.

"Zaudējot vienu šī neurexin 1 gēna eksemplāru, tas kaut kā veicina šo šizofrēnijas slimnieku etioloģiju vai slimības mehānismu," saka Masačūsetsas Universitātes Amhersta universitātes bioķīmijas un molekulārās bioloģijas docents un publicētā pētījuma vadošais autors molekulārais neirozinātnieks ChangHui Pak. iekš Procesu Nacionālās Zinātņu akadēmijas. "Tas izraisa nervu komunikācijas deficītu."

Paks ātri piebilst, ka, lai arī šī viena gēna mutācija cilvēkiem rada šizofrēnijas, autisma, Tureta sindroma un citu neiropsihiatrisku traucējumu risku, “dienas beigās mēs nezinām, kas izraisa šizofrēniju. Šis variants dod mums ieskatu par to, kādi šūnu ceļi būtu traucēti starp cilvēkiem ar šizofrēniju, kā arī ļauj izpētīt šo bioloģiju. ”

Kad viņa veica lielāko pētījumu daļu, Paks strādāja Stenfordas universitātes laboratorijā pie Tomasa Südhofa, neirozinātnieka, kurš dalījās 2013. gada Nobela prēmijā fizioloģijā vai medicīnā par palīdzību, lai izveidotu smadzeņu ķīmijas, tostarp neirotransmiteru atbrīvošanas, molekulāro pamatu.

Pētnieku grupa ieguva šūnu paraugus no šizofrēnijas pacientiem ar NRXN1 dzēšanu, kuri ziedoja paraugus nacionālajai biorepozitorijai psihisku traucējumu ģenētiskiem pētījumiem. Paks un viņa kolēģi pārveidoja dalībnieku paraugus cilmes šūnās un pēc tam pārveidoja tos par funkcionāliem neironiem, lai tos pētītu. "Mēs pārtinām šīs šūnas atpakaļ, gandrīz kā laika mašīna - kā agri izskatījās šo pacientu smadzenes," paskaidro Paks.

Stenfordas, Rutgersas universitātes un FUJIFILM Cellular Dynamics laboratorijas neatkarīgi iesaistījās neironu ģenerēšanā un analīzē. Salīdzinājumam ar cilvēka iegūtajiem neironiem Paks un komanda arī no embrija cilmes šūnām izveidoja cilvēka neironus, pārveidojot tos, lai būtu par vienu NRXN1 gēna kopiju mazāk. Ar inženierijas cilvēka neironiem viņi iepriekš bija atzīmējuši neirotransmitera darbības traucējumus un interesējās par to, vai viņiem būs tādi paši atklājumi ar pacienta radītiem neironiem.

"Bija labi redzēt konsekventu bioloģisko atklājumu, ka neurexin 1 izdzēšana šiem pacientiem patiešām sajauc viņu neironu sinaptisko komunikāciju un, otrkārt, ka tas ir atkārtojams dažādās vietās, kas veic eksperimentu," saka Paks.

Īpaši pētnieki neredzēja tādu pašu neirotransmitera izdalīšanās samazināšanos un citus efektus inženierijas peles neironos ar analogu NRXN1 dzēšanu. "Tas liecina, ka šim fenotipam ir specifiska sastāvdaļa cilvēkiem. Cilvēka neironi ir īpaši neaizsargāti pret šo ģenētisko apvainojumu, salīdzinot ar citiem organismiem, palielinot cilvēka mutāciju pētīšanas vērtību cilvēka šūnu sistēmās, ”saka Paks.

Spēja reproducēt rezultātus ir atslēga tādu zāļu izstrādē, kuras var labāk ārstēt šizofrēniju. “Viss tika darīts akli un dažādās vietās. Mēs vēlējāmies ne tikai uzzināt par bioloģiju, bet arī būt savas spēles augšgalā, lai nodrošinātu šo atklājumu stingrību un atkārtošanu, ”saka Paks. "Mēs parādījām laukam, kā to var izdarīt."

Paka un viņas komanda tagad turpina pētījumus Pak Lab, ko atbalsta Nacionālā garīgās veselības institūta piecu gadu stipendija 2.25 miljonu ASV dolāru apmērā. Zinātnieki izmanto jaunākās cilmes šūnu un neirozinātnes metodikas, lai izpētītu sinapses disfunkcijas molekulāro pamatu šizofrēnijas un citu neiropsihiatrisku traucējumu gadījumā.