Alcheimera slimība: Tau proteīns var kalpot kā diagnozes un ārstēšanas mērķis

bb35b10ad9fc8a146cadcfb36f086c70 - November 27, 2022Raksta Deep Shukla 21, 2022 jūnijāSākot no Fakts pārbaudīts Patrīcija Veizere, PharmDvecāka melna sieviete smaida un izskatās cerīga

  • Alcheimera slimība un dažādas citas neirodeģeneratīvas problēmas izraisa neparastu tau proteīnu savākšanu.
  • Vēl nesen zinātnieki galvenokārt koncentrējās uz tau fosforilēto tipu, lai diagnosticētu un ārstētu Alcheimera slimību.
  • Pavisam jauns pētījums liecina, ka īpaši ignorēti daudz īsāki vai apgriezti tau proteīna gabali var papildus spēlēt būtisku funkciju tau uzkrāšanās attīstībā Alcheimera slimības gadījumā.
  • Šie rezultāti liecina, ka šiem apgrieztajiem tau veselīgajiem proteīniem var būt izšķiroša nozīme Alcheimera slimības identificēšanā un ārstēšanā.

Saskaņā ar standarta redzi, fosforilēta tau ir galvenais aspekts, kas izraisa tau uzkrāšanos Alcheimera slimībā (REKLĀMA). Pavisam jauns pētījums, kas publicēts žurnālā Neuropathology and Applied Neurobiology, iesaka, ka 2 mazāk pētīti apgriezti tau veselīgi proteīni var veicināt tau uzkrāšanos reklāmā neatkarīgi no fosforilētā tau.

Šo apgriezto tau veselīgo proteīnu paredzamā funkcija reklāmas izaugsmē uzsver prasību mērķēt uz šiem veselīgajiem proteīniem, lai atklātu un ārstētu šo neirodeģeneratīvo stāvokli.

Alcheimera slimība un tauopātijas

Alcheimera slimību identificē pēc tau proteīna uzkrāšanās prāta šūnās, ko sauc par neirofibrilāriem mudžekļiem. Lai gan reklāmas prātos papildus tiek atklātas amiloīda β-proteīna iemaksas, daži pētnieki pieņem, ka tau proteīna uzkrāšanās galvenokārt ir atbildīga par reklāmas pieaugumu.

Uzlabojot reklāmu, retāk sastopama tau uzkrāšanās tiek novērota dažādās citās neirodeģeneratīvās problēmās, ko kopīgi sauc par tauopātijām. Ir divi nozīmīgi tau proteīnu veidi – 2 atkārtojumu (3R) un 3 atkārtojumu (4R) tau izoformas vai variācijas. Pamatojoties uz primāro izoformu tau uzkrājumos, šīs neirodeģeneratīvās problēmas var klasificēt kā 4R tauopātijas vai 3R tauopātijas.

Dažos gadījumos Pika slimība (PiD) ir 3R tauopātija, savukārt kortikobazālā stāvokļa pasliktināšanās (CBD), modernā supranukleārā trieka (PSP) un argirofilā graudu slimība (AGD) ir 4R tauopātijas gadījumi. Gan 3R, gan 4R tau izoformas reklāmās pastāv neirofibrilāros samezglojumos.

Saīsināts tau

Pēc tau proteīna ražošanas šūnā tā veic ķīmiskas korekcijas, kas ietekmē tās īpašības. Fosforilētais tau, pielāgots šī proteīna veids, faktiski ir ņemts vērā, lai tam būtu galvenā funkcija tau uzkrāšanās attīstībā Alcheimera slimības un dažādu citu tauopātiju gadījumā.

Tomēr pašreizējie pētījumi liecina, ka tauopātijas var izraisīt arī daudz īsākus vai apgrieztus tauproteīna veidus. Fermentu kurss, ko sauc par kaspāzēm, var samazināt vai sadalīt nesaīsināto tau proteīnu tieši dažādu izmēru apgrieztos gabaliņos, kas pēc tam var radīt tau uzkrāšanos.

Dažos gadījumos aktivētais enzīma kaspāzes-6 tips šķeļ tau proteīnu vietnē D421 (421. aminoskābe proteīnu sērijā), lai izveidotu gabalu, kas atzīts par uzkrājumu veidošanu.

Lai gan iedarbinātās kaspāzes-6 līmeņa paaugstināšanās prāta šūnās ir saistīta ar reklāmas izstrādi, nav zināms, vai salīdzināms palielinājums papildus notiek arī dažādās citās tauopātijās.

Turklāt pētījumi liecina, ka kaspāze-6 šķeļ tau proteīnu pie D402 un D13. Ir daži pierādījumi, kas liecina, ka šie gabali ir atrodami tau uzkrājumos reklāmā un var veicināt slimības attīstību.

Pētījumā šeit un tagad rakstnieki papildus pārbaudīja D402 un D13 tau gabalu funkcijas reklāmā un dažādās citās tauopātijās.

Tauopātiju salīdzinājums

Lai pārbaudītu šo apgriezto tau gabalu redzamību daudzās tauopātijās, zinātnieki izmantoja pēcnāves prāta piemērus no cilvēkiem ar reklāmas, PiD un 4R tauopātijām (CBD, PSP un AGD).

Zinātnieki izmantoja metodi, ko sauc par imūnfluorescences krāsas maiņu, lai mikroskopiski identificētu un iztēlotu kaspāzes-6, fosforilētā tau un D402 un D13 apgriezto tau fragmentu ekspresiju prāta šūnās. Viņi atklāja, ka prāta šūnu daudzveidība, kas koplieto iedarbinātu kaspāzi-6 un apgrieztos tau gabalus, bija ievērojami lielāka reklāmā un PiD nekā 4R-tauopātijās, piemēram, PSP un CBD.

Proti, šos apgrieztos tau gabalus var identificēt cerebrospinālajā šķidrumā. Tādējādi šie apgrieztie tau veselīgie proteīni var kalpot kā biomarķieri REKLĀMA un PiD diagnostikai un palīdzēt atšķirt cilvēkus ar reklāmu un Pick slimību no tiem, kuriem ir 4R-tauopātiju.

Lai gan fosforilētā tau pakāpes reklāmās un dažādās citās tauopātijās bija atšķirīgas, atšķirību lielums apgrieztajos tau pakāpēs bija daudz plašāks. Citiem vārdiem sakot, šeit un tagad veiktie pētījumi liecina, ka apgrieztie tau gabali var kalpot kā daudz smalkāki biomarķieri nekā fosforilēti tau.

"Detonic.shop" runāja ar pētījuma līdzautori Mišelu Ārkinu, Kalifornijas Universitātes Sanfrancisko (UCSF) farmācijas ķīmijas skolotāju.

"Šis ir pirmais pētījums, kas kvantitatīvi parāda, ka, lai gan fosforilēšana ir saistīta ar visām tauopātijām, mūsu atklātie saīsinātie tau fragmenti tika novēroti tikai PiD un AD gadījumā," apgalvoja Dr Arkins. "Tādējādi saīsināšana varētu nodrošināt jaunu AD un PiD diagnostiku salīdzinājumā ar citām tauopātijām."

Saistība ar fosforilēto tau

Zinātnieki atklāja, ka aptuveni piecdesmit procentiem prāta šūnu reklāmas un PiD klientu prātos ir gan apgrieztie tau gabali, gan fosforilēti tau. Pārējās šūnas tika deklarētas par apgrieztiem tau gabaliem, bet nav fosforilētas tau.

Pretēji redzamajam, ka fosforilētam tau ir galvenā funkcija reklāmas uzkrāšanās veidošanā, šie rezultāti liecina, ka apgriezti tau gabali var atsevišķi palielināt reklāmas un PiD pieaugumu. Tādējādi medikamenti, kas var aizsargāt pret šo tau gabalu sintēzi, piemēram, kaspāzes-6 profilakse, var būt būtiski šo neirodeģeneratīvo slimību ārstēšanā.

Pētījuma līdzautore Dr. Lea Grinberga, UCSF neiropatoloģe, sniedza MNT, ievērojot aprakstu par pētījuma meklējumiem:

"[Mūsu rezultāti liecina], ka, mērot fosforilēto tau kā tau patoloģijas aizstājēju AD, mums trūkst gandrīz puse no stāsta. Jebkurš in vivo pasākums, kurā tiek izmantots tikai fosforilēts tau, lai uzraudzītu AD (progresiju un klīnisko pētījumu rezultātus), trūkst daudz. Turklāt mēs slikti atklājam, kura neironu klase ir visneaizsargātākā, tāpēc nevaram izveidot pareizās stratēģijas to aizsardzībai. Svarīgi, ka ir pieejami kaspāzes-6 inhibitori, un eksperimentālais darbs liecina, ka kaspāzes 6 aktivācijas inhibēšana samazina tau patoloģiju. Tādējādi kaspāzes-6 inhibitori varētu būt efektīva AD terapija.

– Dr Grinbergs

.