Alcheimera slimība: monoklonālās antivielas un vakcīnas kandidāti, kas ir efektīvas pelēm

17fe826974d980cbd2c85ba597a61bd4 - December 8, 2021Raksta Deep Shukla gada novembris 18, 2021Sākot no Fakts pārbaudīts Aleksandra Sanfinsa, PhD.Divas sieviešu paaudzes skatās fotoalbumu.

  • Amiloid-β veselīgais proteīns, kam ir galvenā funkcija Alcheimera slimības izaugsmē, notiek daudzos dažādos veidos prātā.
  • Daži amiloīda-β veselīgā proteīna apakštipi ir saistīti ar prāta patoloģiju attīstību, ko veselības aprūpes speciālisti novēro Alcheimera slimības gadījumā.
  • Pavisam jauns pētījums ziņo par unikālas tīmekļa vietnes atpazīšanu par veselīgā amiloid-β proteīna apakštipu, kas varētu ļaut precīzi mērķēt šim amiloid-β veselīgā proteīna apakštipam, izmantojot antivielas vai inokulāciju.
  • Rūpīga šī amiloid-β veselīgā proteīna apakštipa mērķēšana var samazināt nelabvēlīgo ietekmi.
  • Monoklonālās antivielas un vakcīnu kandidāti, ko zinātnieki radīja, izmantojot šo stratēģiju, veiksmīgi samazināja Alcheimera slimības pazīmes un simptomus 2 datorpelēm.

Alcheimera slimība (REKLĀMA) veido 60–70% no visām garīgās pasliktināšanās situācijām un ir 6. galvenais pieaugušo cilvēku nāves cēlonis Amerikas Savienotajās Valstīs.

Ārsti identificē problēmu ar mūsdienu kognitīvo spēju samazināšanos, kas sastāv no atmiņas, domāšanas, pieņemšanas un valodas. Lai gan ir daži medikamenti, kas var mazināt reklāmas pazīmes un simptomus, papildus apšaubāmajam medikamentam aducanumabam trūkst terapijas, kas var samazināt stāvokļa attīstību.

Zinātnieki faktiski ir veikuši daudz zinātnisku testu, lai atklātu medikamentus reklāmas terapijai, taču gandrīz visi šie pētījumi faktiski ir beigušies neveiksmīgi.

Tagad partnerība starp zinātniekiem no Lesteras Universitātes Apvienotajā Karalistē, Getingenes Universitātes Medicīnas centra Vācijā un Life Arc, Apvienotās Karalistes klīniskās labdarības organizācijas, ir faktiski radījusi 2 unikālu perspektīvu imūnterapiju, kas varētu mainīt attīstību. no problēmas.

Saskaņā ar amiloīda teoriju labsajūtas profesionāļi uzskata, ka beta amiloīda (β vai Aβ) veselīgajam proteīnam ir cēloniska funkcija REKLĀMĀ.

Zinātnieki faktiski ir definējuši daudzas dažādas amiloid-β veselīgā proteīna variācijas. Pierādījumi liecina, ka konkrētas variācijas var būt īpaši bīstamas prāta šūnām un tām var būt lielāka nozīme reklāmas izaugsmē.

Pētījuma līdzautors Dr Mark Carr, skolotājs no Lesteras universitātes, informēja: "Mēs esam identificējuši amiloid-beta proteīna formu, kas ir atbildīga par AD vadīšanu, un esam parādījuši, ka šī proteīna forma ir īpaši mērķēta divos peles modeļos. AD rezultātā būtiski uzlabojas galvenie slimības progresēšanas marķieri.

Šeit un tagad veiktajā pētījumā zinātnieki izveidoja 2 unikālas terapijas, kas precīzi mērķētas uz veselīgā amiloid-β proteīna veida informāciju.

Monoklonālās antivielas, ko sauc par TAP01, salīdzinot ar šo veselīgo proteīnu, var palīdzēt klientiem tikt galā ar reklāmu. Salīdzinājumam, vakcīna, ko sauc par TAPAS, noteikti izglītotu ķermeņa imūnsistēmu, lai identificētu šo veselīgo proteīnu un palīdzētu apturēt problēmu veseliem un līdzsvarotiem cilvēkiem.

"Ir pierādīts, ka divos AD peles modeļos gan [monoklonālās] antivielas, gan peptīdu vakcīna, kuras mērķis ir beta amiloīda forma, kas identificēta kā AD progresēšanas virzītājspēks, dramatiski samazina [vai] aptur slimības progresēšanu. Ļoti labvēlīgā ietekme uz AD progresēšanu peļu modeļos ir daudz lielāka, nekā novērota jebkurai terapeitiskai antivielai, kas ir vērsta pret amiloid-beta plāksnēm," apgalvoja Dr Carr.

Pētījums tiek parādīts žurnālā Molecular Psychiatry.

Amiloīda-β oligomēri

reklāmu nosaka veselīgā amiloid-β proteīna uzkrāšanās tieši nešķīstošos uzkrājumos starp nervu šūnām, ko sauc par amiloid-β plāksnēm.

Amyloid-β veselīga proteīna tīmekļa saites atsevišķas sistēmas vai monomēri, lai izveidotu mazas daudzu sistēmu ķēdes, ko sauc par oligomēriem. Šie šķīstošie oligomēri pēc tam paši savācas, veidojot fibrillas, kas kādā brīdī pulcējas, veidojot nešķīstošas ​​plāksnes.

Eksperti iepriekš uzskatīja, ka šo amiloid-β plāksnīšu veidošanās aktivizēja neirodeģeneratīvas procedūras, kā rezultātā radās īpaši reklāmas noderīgi un kognitīvi traucējumi. Tomēr zāles, kas notīra plāksnes, faktiski nav guvušas panākumus, uzlabojot problēmas pazīmes un simptomus mājdzīvnieku dizainā un dažos zinātniskos testos.

Tā vietā iepriekšējo 20 gadu pētījumi liecina, ka amiloid-β oligomēri varētu būt atbildīgi par amiloid-β veselīgā proteīna neirodeģeneratīvajiem rezultātiem.

Prātā pastāv vairāki veselīga amiloīda-β proteīna veidi, un tiem bieži ir tendence atšķirties pēc izmēra. Dažādās amiloid-β veselīgā proteīna variācijas sastāv no nesaīsinātiem veidiem, Aβ1-42 un Aβ1-40, un daudz īsākiem veidiem, AβpE3-42 un Aβ4-42.

Lai gan Aβ1-42, viens no reklāmas atjaunojošajiem mērķiem, var radīt oligomērus, šiem oligomēriem bieži ir tendence ātri uzkrāties tieši daudz mazāk bīstamās plāksnēs.

Salīdzinājumam, daudz īsākas vai saīsinātas amiloid-β veselīgā proteīna variācijas bieži vien mēdz radīt šķīstošus oligomērus, kas turpinās ilgāk.

Proti, šīs saīsinātās amiloīda-β veselīgo olbaltumvielu variācijas dāsni pastāv to cilvēku prātos, kuri reklamē. Turklāt šo saīsināto variāciju oligomēriem ir neirotoksiski rezultāti un tie var traucēt mijiedarbību starp prāta šūnām.

Imunoterapijas par REKLĀMA

Eksperti faktiski ir izveidojuši antivielas, kuru mērķis ir amiloid-β veselīgie proteīna monomēri, lai izvairītos no bīstamu oligomēru veidošanās. Bet šai stratēģijai ir daži trūkumi.

Šīs antivielas arī saistās ar nesaīsinātiem amiloīda-β veselīgajiem proteīniem, kam ir svarīga funkcija tipiskās organiskās procedūrās prātā. Tāpēc šīs antivielas, visticamāk, radīs negatīvas sekas.

Turklāt tie var arī saistīties ar amiloid-β plāksnēm. Viena no pirmajām antivielām, kas tika izveidota, lai risinātu ar reklāmu, atklāja, ka antivielu saistīšanās ar amiloid-β plāksnēm bija tīmekļa saites uz nelabvēlīgu ietekmi dažiem cilvēkiem.

Zinātnieki, kas bija saistīti ar šeit un tagad veikto pētījumu, faktiski agrāk bija atpazinuši datorpeles antivielu, kas precīzi saistās ar saīsinātajiem amiloid-β veselīgajiem proteīniem, bet ne nesaīsinātām variācijām vai amiloid-β plāksnēm.

Esošajā pētījuma pētījumā grupa radīja izstrādātu vai humanizētu šīs antivielas variantu: TAP01_04. Humanizētās antivielas tiek izstrādātas, lai piesaistītos tieši tādam pašam mērķim kā datorpeles antivielas, taču tās ir pielāgotas, lai tās izskatītos kā cilvēka antivielas

Humanizētās antivielas, atšķirībā no datorpeles antivielām, nerada spēcīgu imūnsistēmu pēc pārvaldības, tādējādi samazinot nelabvēlīgo ietekmi. Eksperti var veikt TAP01_04 antivielu personām ar reklāmu, lai, iespējams, samazinātu stāvokļa attīstību.

Zinātnieki arī vēlējās izveidot vakcīnu, kas noteikti sniegtu aizsardzību pret reklāmu veseliem un līdzsvarotiem cilvēkiem.

Vakcīnas apmāca organismu izveidot imūnsistēmu, salīdzinot ar mērķa veselīgu proteīnu, kas atbild par slimību vai kā vīrusa sastāvdaļu. Šeit zinātnieki vēlējās nostiprināt ķermeņa imūnsistēmu, lai atpazītu un likvidētu saīsinātos amiloid-β veselīgos proteīnus.

Tomēr zinātnieki, iespējams, neizmantos saīsinātos amiloid-β veselīgos proteīnus tiešai inokulācijai. Tas notika tāpēc, ka šie veselīgie proteīni nebija droši ekspluatācijā un tiem bija tendence uzkrāties viens ar otru.

Līdz ar to zinātnieki atpazina saistošo vietni par saīsinātajiem amiloid-β veselīgajiem proteīniem, ko TAP01_04 antiviela atklāja, izmantojot metodi, ko sauc par rentgena kristalogrāfiju.

Lai gan daudzas antivielas var saistīties ar šiem saīsinātajiem amiloīda veselīgajiem proteīniem, vietne, kuras mērķauditorija bija TAP01_04, bija unikāla. Tas varētu izskaidrot, kāpēc TAP01_04, atšķirībā no dažādām citām antivielām, precīzi saistās ar saīsinātiem amiloid-β veselīgiem proteīniem, bet ne nesaīsinātiem amiloīda veseliem proteīniem vai plāksnēm.

Zinātnieki izmantoja šo informāciju, lai izveidotu stabilu amiloīda-β veselīga proteīna gabalu. Šis izstrādātāja veselīgais proteīns, ko sauc par TAPAS vakcīnu, kopīgoja TAP01_04 antivielas saistošo vietni ar saīsinātajiem amiloīda veselīgajiem proteīniem.

Pētījuma līdzautors Dr Thomas Bayer, Getingenes Universitātes Medicīnas centra skolotājs, paturēja prātā:

"Abām zālēm mēs sagaidām mazāk blakusparādību, salīdzinot ar antivielu ārstēšanu, kas pašlaik tiek pārbaudīta klīniskajos pētījumos vai pat [to, kas ir apstiprināta]. Gan mūsu vakcīna, gan antivielas nereaģē ar Alcheimera plāksnēm, kas ir liela priekšrocība. Visas pārējās konkurējošās antivielas reaģē ar plāksnēm un pēc saistīšanās izšķīdina toksisko amiloīda materiālu, tādējādi radot blakusparādības.

"Mūsu zāles atklāj šķīstošo prekursoru amiloīda peptīdu, pirms tie agregējas plāksnēs. Rakstā mēs aprakstām unikālas un jaunas kristāla struktūras, TAPAS epitopa, atklāšanu, ko nosaka tikai vakcīnas antiviela un TAP01_04 antiviela, nevis neviena cita salīdzinājuma antiviela. Zāļu izstrādātājiem tas ir svarīgi, lai labāk izprastu saistošās īpašības, ”aprakstīja Dr Bayer.

Reklāmas datorpeles dizaina efektivitāte

Pēc tam zinātnieki analizēja cikliskā izstrādātāja veselīgā proteīna (TAPAS vakcīnas) un TAP01_04 antivielu atjaunojošos rezultātus 2 datorpeles reklāmās.

Imunizācija ar cikliskā izstrādātāja veselīgu proteīnu vai humanizēto TAP01_04 antivielu samazināja amiloidādu plankumu pakāpi reklāmas datorpeles dizainā. Tas atklāj, ka, lai gan abas metodes nav vērstas uz plāksnēm, tās var samazināt šo uzkrāšanos, mērķējot uz amiloid-β monomēriem.

Zinātnieki pēc tam aplūkoja šo pastiprinātāju ietekmi uz cukura vielmaiņas ātrumu prātā, ko reklāma samazina. Abām pastiprināšanas metodēm bija iespēja saglabāt šo cukura vielmaiņas ātruma samazināšanos reklāmas datorpeles dizainā.

Veselības speciālisti identificē reklāmu ar amnēziju un nervu šūnu zudumu detaļās prāta zonās, kas sastāv no tām, kas saistītas ar atmiņu.

Zinātnieki atklāja, ka gan TAPAS vakcīna, gan humanizētā antiviela TAP01_04 veiksmīgi uzlaboja atmiņas darba efektivitāti reklāmas datorpeles dizainā. Tajā pašā laikā abas metodes samazināja nervu šūnu zudumu hipokampā, prāta zonā, kurai ir galvenā funkcija atmiņu attīstībā.

Šie rezultāti liecina, ka gan TAPAS vakcīna, gan TAP01_04 antiviela bija efektīvas, lai samazinātu prāta pildspalvas saistībā ar reklāmas izstrādi.

Klīniskie testi un paredzētā lietošana

Zinātnieki plāno veikt vairāk pētījumu ar mājdzīvniekiem un sekmīgus zinātniskus testus, kas atbilst abu pastiprināšanas metožu panākumiem.

Dr Carr apgalvoja: "Humanizētās TAPAS terapeitiskās antivielas var tikt iekļautas cilvēku klīniskajos pētījumos 3–6 mēnešu laikā pēc piemērota farmaceitiskā partnera atrašanas. TAPAS vakcīnas klīnisko izmēģinājumu laiks cilvēkiem nav tik skaidrs, un, iespējams, vispirms būtu jāveic drošības izmēģinājumi ar primātiem, taču 2 gadu laikā pēc tam, kad tiks atrasts komerciāls partneris ar speciālām zināšanām par vakcīnu.

"Vakcīnai ir nepieciešami vēl daži pētījumi par to, kurš adjuvants vislabāk darbojas cilvēkiem. Mēs esam izmantojuši tipisku peles adjuvantu. Pašlaik nav zināms arī tas, cik ilgi iedarbinātā imūnā atbilde turpināsies, ”iekļāva Dr Bayer.

Dr Bayer arī aprakstīja, kā viņi domāja izmantot abas pastiprināšanas metodes, lai risinātu reklāmu. Dr Bayer apgalvoja: "TAP01_04 antiviela ir gatava pētīšanai klīniskajos pētījumos, tai ir mazāk sagaidāmo blakusparādību, taču tā ir jāpiegādā pacientiem regulāri, piemēram, reizi mēnesī. Tādējādi veselības apdrošināšanas sistēmai tas izmaksās dārgi, tāpat kā visas citas antivielu zāles.

"No otras puses, tas būs noderīgi [vecākiem] pacientiem, kuriem bieži ir mazāk efektīva imūnsistēma. TAP01_04 ir piemērots terapeitiskai terapijai pēc tam, kad pacientiem jau ir attīstījušies klīniskie simptomi. Mēs uzskatām, ka tas būs noderīgs Alcheimera slimības akūtā ārstēšanā, nevis hroniskā lietošanā. Tas nozīmē uz īsāku laiku.

"TAPAS vakcīna ir labi piemērota profilaktiskas ārstēšanas stratēģijai, pirms ir attīstījusies AD. Svarīgi, ka tas tiek ražots par daudz zemākām izmaksām, un tāpēc tas ir daudz labāk piemērots lielākas populācijas ārstēšanai, ”sacīja Dr Bayer.

Atšķirīgs novērtējums

"Detonic.shop" arī runāja ar Dr. Jeffrey Fessel, Kalifornijas Universitātes Sanfrancisko skolotājs Dr. Fessel, kas nebija saistīts ar pētījumu, apgalvoja: "Smadzeņu amiloīda attīrīšana pat pilnībā negarantē, ka AD tiks novērsta. .

"Tas ir vairāku iemeslu dēļ, no kuriem galvenais ir tas, ka AD ir daudzu iemeslu dēļ un amiloīds ir tikai viens no cēloņiem, kas nozīmē, ka anti-amiloīda savienojumam ir nepieciešams atbalsts no vairākām citām zālēm."

"Vēl viens būtisks iemesls ir tas, ka peļu smadzenes vairākos ļoti svarīgos veidos atšķiras no cilvēka smadzenēm, piemēram, astrocīti veido 50% no cilvēka smadzeņu šūnām, bet tikai 20% no peļu smadzeņu šūnām. Šie ir divi galvenie iemesli, kāpēc farmācija ir nesekmīgi iztērējusi miljardus dolāru, taču neviens anti-amiloīda savienojums nav devis vairāk kā tikai nelielu labumu AD pacientiem.

"Diemžēl amiloīda hipotēze joprojām valdzina pētniekus, no kuriem lielākajai daļai, šķiet, ir šaura leņķa redzes lauks. Vēl viens ar piroglutamātu modificēts anti-amiloīds-β ir apsveicams, taču tas nemaina spēli, jo mums jau ir donanemabs, kas, lietojot vienu pašu, sniedz nelielu labumu, bet, ja to lietotu kopā ar palīglīdzekļiem, varētu būt iespēja novērst AD. iekļauts Dr Fessel.

Dr. Fesels ne tikai atzina efektīvus paņēmienus, kā rīkoties ar reklāmām, bet arī pauda bažas par preventīvu pasākumu, piemēram, tiamīna uztura bagātinātāju, lietderīgumu.