Kai beprotiškas AIOLOS tempia IKAROS žemyn: unikali patogeninė sistema

Kai pamišęs AIOLOS tempia IKAROS žemyn: naujas patogeniškas mechanizmas

Pirminiai imunodeficitai, tokie kaip ekstremali mišri imunodeficito būklė (SCID), įvyksta tada, kai organizmo imuninė sistema veikia netinkamai, todėl padidėja pažeidžiamumas įvairioms infekcijoms, autoimunitetas ir vėžinės ląstelės. Dauguma jų yra įgytos ir taip pat turi paslėptas paveldimas priežastis. TMDU grupė iš tikrųjų nustatė unikalią būklę, atsirandančią dėl sveikų baltymų, vadinamų AIOLOS, anomalijos, kuri veikia per anksčiau nenustatytą patogeninę sistemą, vadinamą heterodimeriniais sutrikimais.

Genetikos šeimos nariai, vadinami „IKAROS“ sveiki cinko pirštų baltymai (IKZF), yra susiję su limfocitų, tam tikrų leukocitų, susijusių su imuniniu veiksmu, pažanga - tai rodo, kad šių šeimos narių anomalijos gali būti susijusios su kūno imuninės sistemos trūkumu. Iki šiol dauguma tyrimų iš tikrųjų sutelkė dėmesį į IKAROS sveikus baltymus, įrašytus genetikos IKZF1, nors pagrindinė sistema, dėl kurios IKAROS anomalijos sukelia trūkumą, dar nėra visiškai suprantama. Šiuo metu taip pat buvo atskleista AIOLOS anomalija - dar vienas IKZF šeimos narių dalyvis, kurį įrašo genetika IKZF3 - siekiant sukurti genetinį imuninį trūkumą. Geriau, kad pats neveiktų tinkamai, gautas mutantas sveikas baltymas sutrikdo IKAROS sveikų baltymų veikimą.

TMDU mokslininkai atrado šią visiškai naują sistemą, tikrindami anksčiau neapibūdinto įgyto B ląstelių trūkumo, pastebėto namų ūkyje, priežastis. Po sekos, nustatančios kiekvieną baltymus koduojančią genetiką, grupė sutelkė tyrimus į AIOLOS, nes IKAROS yra pripažinta B ląstelių trūkumo priežastimi. Jie atskleidė, kad mutantinė AIOLOS rūšis, egzistavusi šiuose šeimos nariuose, paprasčiausiai neteko veikti, tačiau proaktyviai susieta su įvairiomis DNR serijomis nei būdinga sveikų baltymų variacija.

Jie vyko norint naudoti kompiuterio pelės versiją, kuri puoselėja vienodą AIOLOS anomaliją, nustatytą žmonėms, kad išdėstytų pagrindinę patogeninę sistemą. AIOLOS ir IKAROS jungiasi tarpusavyje ir sukuria „heterodimerą“. Mutantinė AIOLOS rūšis išlaikė gebėjimą surišti IKAROS, tačiau po to sutrukdė tipiškam IKAROS bruožui ir lėmė, kad heterodimeras buvo pasamdytas netinkamose genomo srityse.

Kai pamišęs AIOLOS tempia IKAROS žemyn: naujas patogeniškas mechanizmas

"Tai yra naujas patogeninis mechanizmas, kurį mes pavadinome heterodimeriniais trukdžiais", - teigia pagrindinis rašytojas Motoi Yamashita, "kur heterodimerio mutantas baltymas užgrobia įprasto partnerio baltymo funkciją".

Po to grupė sugebėjo išsaugoti keletą imuninės funkcijos kompiuterio pelės versijoje, ištrindama mutanto AIOLOS dimerizacijos domeno vardą.

"Tai, kad galėtume išgelbėti fenotipą savo pelės modelyje, rodo galimą terapinį požiūrį", - teigia pagyvenęs rašytojas Tomohiro Morio. "Domeno, atsakingo už IKAROS surišimą mutantiniame AIOLOS baltyme, išbraukimas gali pagerinti pacientų pastebėtą imunodeficitą."

Šios visiškai naujos patogeniškos sistemos, heterodimerinio sutrikimo, tyrimas gali padėti išsiaiškinti daugybę kitų būklių procedūrų, tokių kaip autoimunitetas ir vėžinių ląstelių pažanga, kai mutantiniai sveikieji baltymai veikia panašiai.