Galimas genetinės ir aplinkos sąveikos vaidmuo autizmo spektro sutrikime

autizmas

Johns Hopkins Bloomberg visuomenės sveikatos mokyklos tyrėjai smegenų organoidų tyrime parodė, kad bendro pesticido poveikis sinergetizuojamas su dažnai su autizmu susijusia geno mutacija.

Rezultatai rodo dar vieną aiškiausių įrodymų, kad genetiniai ir aplinkos veiksniai gali būti suderinti, kad sutrikdytų neurodevelopmentą. Tyrėjai įtaria, kad genetiniai ir aplinkos veiksniai gali prisidėti prie padidėjusio autizmo spektro sutrikimo, raidos sutrikimo, kuriam būdingos kognityvinės funkcijos, socialiniai ir bendravimo sutrikimai, paplitimo.

Tyrime smegenų organoidų naudojimas taip pat rodo kelią greitesniam, pigesniam ir labiau žmogui aktualiam eksperimentavimui šioje srityje, palyginti su tradiciniais gyvūnais.

„Bloomberg“ mokyklos tyrėjų sukurtas smegenų organoidų modelis susideda iš ląstelių rutulių, kurios skiriasi nuo žmogaus kamieninių ląstelių kultūros ir imituoja besivystančias žmogaus smegenis. Tyrėjai tyrime nustatė, kad chlorpirifosas, įprastas pesticidas, kuris, kaip teigiama, prisideda prie vystymosi neurotoksiškumo ir autizmo rizikos, dramatiškai sumažina baltymų CHD8 kiekį organoiduose. CHD8 yra smegenų vystymuisi svarbaus genų aktyvumo reguliatorius. Jo geno mutacijos, mažinančios CHD8 aktyvumą, yra vieni stipriausių iš iki šiol nustatytų 100 ir daugiau genetinių autizmo rizikos veiksnių.

Tyrimas, kuris pasirodė internete liepos 14 d Aplinkos sveikatos perspektyvos, pirmasis pagal žmogaus modelį parodė, kad aplinkos rizikos veiksnys gali sustiprinti genetinio autizmo rizikos veiksnio poveikį.

"Tai yra žingsnis į priekį parodant genetikos ir aplinkos sąveiką bei jos galimą vaidmenį autizmo spektro sutrikimui", - sako tyrimo vadovė Lena Smirnova, mokslų daktarė, Bloomberg mokyklos Aplinkos sveikatos ir inžinerijos katedros mokslinė bendradarbė. .

Ligų kontrolės ir prevencijos centro duomenimis, klinikiškai retas dar prieš 40 metų autizmo spektro sutrikimas dabar pasireiškia maždaug dviem procentams gyvų gimusiųjų.

„Pastaraisiais dešimtmečiais padidėjusį autizmo diagnozių skaičių sunku paaiškinti - per tokį trumpą laiką negalėjo būti visos populiacijos genetinių pokyčių, tačiau mums taip pat nepavyko rasti aplinkos poveikio, kuris tai pakankamai atspindėtų. “, - sako tyrimo bendraautorius Thomas Hartungas, mokslų daktaras, profesorius ir Doerenkamp-Zbinden pirmininkas Bloomberg mokyklos aplinkos sveikatos ir inžinerijos katedroje. Hartungas taip pat yra Bloomberg mokyklos Alternatyvių bandymų su gyvūnais centro direktorius. „Man geriausias paaiškinimas apima genetinių ir aplinkos veiksnių derinį“, - sako Hartungas.

Kaip sąveikauja aplinkos veiksniai ir genetinis imlumas didinant autizmo spektro sutrikimo riziką, dažniausiai lieka nežinoma, iš dalies todėl, kad šias sąveikas buvo sunku ištirti. Tradiciniai eksperimentai su laboratoriniais gyvūnais yra brangūs ir, ypač žmonėms, turintiems smegenų ir pažinimo sutrikimų, yra mažai svarbūs.

Pastarųjų dešimtmečių kamieninių ląstelių metodų pažanga leido tyrėjams naudoti žmogaus odos ląsteles, kurias pirmiausia galima paversti kamieninėmis ląstelėmis, o paskui į beveik bet kokio tipo ląsteles ir ištirti laboratorijoje. Pastaraisiais metais mokslininkai išsiplėtė už paprastų laboratorinių patiekalų ląstelių kultūrų ir gamino trijų matmenų organoidų kultūras, geriau atspindinčias žmogaus organų sudėtingumą.

Savo tyrimui mokslininkai naudojo smegenų organoidus, kad modeliuotų CHD8 geno sutrikimo poveikį kartu su chlorpirifoso poveikiu. Grupė, kuriai vadovavo bendraautorius Herbertas Lachmanas, medicinos mokslų daktaras, Alberto Einšteino medicinos koledžo profesorius, sukūrė organoidus sudarančioms ląstelėms trūkti vienos iš dviejų įprastų CHD8 geno kopijų. Tai modeliavo reikšmingą, bet mažiau nei bendrą, CHD8 geno aktyvumo susilpnėjimą, panašų į tą, kuris pastebimas žmonėms, turintiems CHD8 mutacijas ir autizmą. Tuomet mokslininkai ištyrė papildomą chlorpirifoso poveikį, kuris vis dar plačiai naudojamas žemės ūkio produktams JAV ir užsienyje.

„Didelės dozės, trumpalaikės eksperimentinės ekspozicijos neatspindi realios situacijos, tačiau jos suteikia mums pradinį tašką nustatant genetinius variantus, kurie asmenis gali padaryti jautresnius toksiškoms medžiagoms“, - sako Smirnova. "Dabar mes galime ištirti, kaip sąveikauja kiti genai ir potencialiai toksiškos medžiagos".

Tyrėjai nustatė, kad smegenų organoidų, turinčių tik vieną CHD8 geno kopiją, ląstelėse buvo tik du trečdaliai normalaus CHD8 baltymo lygio, tačiau chlorpifosfos poveikis sukėlė daug mažesnį CHD8 kiekį, o vidutinis trūkumas tapo sunkiu. Poveikis aiškiai parodė, kaip aplinkos veiksnys gali pabloginti genetinio poveikio poveikį, o tai gali pabloginti ligos progresavimą ir simptomus.

Vykdydami savo tyrimą, mokslininkai sudarė kraujo, šlapimo ir smegenų audinio molekulių sąrašą, kurio ankstesni tyrimai autizmo spektro pacientams pasirodė skirtingi. Jie nustatė, kad kelių šių akivaizdžių autizmo biologinių žymenų lygis organoiduose taip pat buvo reikšmingai pakitęs dėl CHD8 trūkumo ar chlorpirifoso poveikio, o iš esmės - abu.

"Šia prasme mes parodėme, kad šių organoidų pokyčiai atspindi autizmo pacientų pokyčius", - sako Smirnova.

Tyrėjų teigimu, išvados atveria kelią tolesniems genų ir aplinkos sąveikos tyrimams naudojant ligas, naudojant žmogaus gautus organoidus.

„Tokių trimačių, iš žmonių gautų, į smegenis panašių modelių, kaip šis tyrimas, naudojimas yra geras būdas pažinti genetinių ir aplinkos veiksnių sąveiką autizmo ir kitų neurodevelopmental sutrikimų atvejais“, - sako Hartungas.