Tyrėjai ikiklinikiniame modelyje naudoja prenatalinį redagavimą, kad ištaisytų lizosomų saugojimo ligą

kūdikis

Pridėdami prie vis gausėjančios literatūros, įrodančios mirtinų genetinių ligų korekcijos galimybę iki gimimo, Filadelfijos vaikų ligoninės (CHOP) mokslininkai naudojo DNR bazės redagavimą prenataliniame pelės modelyje, kad ištaisytų lizosomų kaupimosi ligą, vadinamą Hurlerio sindromu. Naudodamiesi adenino bazės redaktoriumi, pristatytu su adeno susijusiu virusiniu vektoriu, mokslininkai ištaisė vienos bazės mutaciją, atsakingą už būklę, kuri prasideda iki gimimo ir veikia kelis organus, nesigydydama gali sukelti mirtį vaikystėje.

Rezultatai buvo paskelbti šiandien Gamta Pranešimai.

"Šis tyrimas rodo, kad ikiklinikinis pelės modelis gali būti prenatalinis Hurlerio sindromo redagavimas", - sakė vyresnysis autorius William H. Peranteau, MD, CHOP bendrosios, krūtinės ir vaisiaus chirurgijos skyriaus chirurgas ir Adzick-McCausland Distinguished Vaisiaus ir vaikų chirurgijos katedra. "Be to, kad parodėme ligos gydymo prieš gimdymą naudą, mes taip pat parodėme tam tikrą ligos korekciją atlikdami bazės redagavimą po gimimo, pabrėždami pažadą, kad Hurlerio sindromas gali būti redaguojamas tiek prieš, tiek po gimdymo."

Hurlerio sindromas, taip pat žinomas kaip I tipo mukopolisacharidozė (MPS-IH), yra lizosomų kaupimosi liga, kuria serga maždaug 1 iš 100,000 6 kūdikių Vakarų pasaulyje ir kurią dažniausiai sukelia vienos DNR bazės mutacija, kai vietoje adenino yra adeninas. guaninas. Iki 5 mėnesių amžiaus vaikams gali pasireikšti kepenų ir blužnies patinimas, pilvo sienos išvaržos, raumenų ir kaulų sistemos anomalijos, tinklainės ir neurokognityvinė degeneracija bei širdies ligos. Negydomi pacientai gali mirti nuo širdies ir kvėpavimo sistemos komplikacijų iki 10–XNUMX metų. Net gydant pacientai patiria komplikacijų, nes dabartinis gydymas yra ribotas, ypač vėluojant pradėti.

Kadangi ligos patologija prasideda dar prieš gimimą, mokslininkų grupė suprato sindromą kaip kandidatą į prenatalinį gydymą. Siekdami šio tikslo, tyrėjai naudojo CRISPR bazės redagavimą, kuriam atlikti reikalinga tik viena grandinė DNR pertrauka ir manoma, kad jis yra efektyvesnis ir saugesnis nei kiti redagavimo metodai, kad mutavusį adeniną paverstų guaninu MPS-IH pelės modelyje.

Tyrėjai naudojo su adeno susijusiu virusu 9 serotipo (AAV9) virusinį vektorių, kad pagrindinį redaktorių pristatytų į vaisiaus pelės modelį. Jie parodė, kad prenataliniu būdu gydytos pelės išgyveno ir pagerino medžiagų apykaitos, griaučių ir širdies ligas. Pažymėtina, kad mokslininkai pastebėjo koreguotas ląsteles ne tik kepenyse, bet ir širdyje, parodydami, kad gydymas buvo efektyvus keliuose organuose.

Norėdami įvertinti gydymo po gimimo pagrįstumą, mokslininkai išbandė 10 savaičių amžiaus MPS-IH pelių metodą ir pastebėjo efektyvų tikslinių širdies ir kepenų redagavimą, kuris taip pat buvo susijęs su širdies pagerėjimu. Kontroliuojant ligos modelius nuo 4 iki 6 mėnesių širdies silpnėjimas, kartais baigiantis mirtimi, po gimdymo gydytos pelės širdies ligą rodė praėjus 4 mėnesiams, tačiau progresas sulėtėjo nuo 4 iki 6 mėnesių. Panašiai kaip prieš gimdymą gydytos pelės, nė viena iš pelių, gydytų po gimimo, pagal tyrimo tikslą nemirė.

"Atsižvelgiant į prenatalinę ligos pradžią, neinvazinės prenatalinės diagnozės galimybę ir progresuojantį bei ligotą ligos pobūdį, Hurlerio sindromas ir kitos lizosomų saugojimo ligos yra patrauklūs gydymo tikslai prieš gimimą", - sakė Peranteau. "Nors prieš klinikinį vertimą vis dar reikia griežtai apibūdinti šių metodų saugumą motinoms ir vaisiams, šis koncepcijos įrodymas suteikia vilties genetinėms ligoms, kurių gydymas yra ribotas.