Puikios naujos įžvalgos apie Usherio sindromo patologiją

Puikios naujos įžvalgos apie Usherio sindromo patologiją

Žmogaus Usherio sindromas (USH) yra dažniausia paveldimo kurčiųjų aklumo forma. Kenčiantys nuo gimimo gali būti kurtieji, kenčia nuo pusiausvyros sutrikimų, o progresuojant liga gali prarasti regėjimą. Jau maždaug 25 metus mokslininkų grupė, kuriai vadovauja profesorius Uwe Wolfrum iš Johaneso Gutenbergo universiteto Mainco molekulinės fiziologijos instituto (JGU), atlieka Usherio sindromo tyrimus. Bendradarbiaudamas su grupe, kuriai vadovavo profesorius Reinhardas Lührmannas iš Maxo Plancko Biofizikinės chemijos instituto Getingene, jo komanda dabar nustatė naują patomechanizmą, sukeliantį Usherio sindromą.

Jie atrado, kad Usherio sindromo 1G tipo baltymai SANS vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant jungimo procesą. Be to, tyrėjai sugebėjo įrodyti, kad dėl SANS baltymo defektų gali atsirasti genų, susijusių su Usherio sindromu, splaisingo klaidų, kurios gali išprovokuoti ligą.

"Mes siekiame išaiškinti molekulinę bazę, kuri lemia šviesai jautrių fotoreceptorių ląstelių degeneraciją akyje Usherio sindromo atvejais", - sakė profesorius Uwe Wolfrum. Sergantiems USH, ausų implantai gali būti naudojami klausos praradimui kompensuoti. Tačiau šiuo metu nėra jokio susijusio aklumo gydymo. Šis tyrimas yra sutelktas į vieną iš Usherio sindromo baltymų - USH1G baltymą, vadinamą SANS. Ankstesni „Wolfrum“ komandos tyrimai parodė, kad SANS veikia kaip pastolių baltymai. SANS turi kelias sritis, prie kurių gali prisijungti kiti baltymai, taip užtikrindami teisingą ląstelių funkciją. USH1G / SANS geno mutacijos lemia vidinės ausies klausos ir vestibulinio plauko ląstelių bei tinklainės fotoreceptorių ląstelių, atsakingų už Usherio sindromą patiriančių jutimo defektų, sutrikimus.

Lieka neaišku, kaip SANS prisideda prie patogeninių procesų akyje. Koduojamas USH1G geno, baltymas yra ekspresuojamas tinklainės ir glia ląstelių fotoreceptoriuose. "Iki šiol mes galvojome apie SANS tiesiog apie pastolių molekulę, kuri dalyvauja transportavimo procesuose citoplazmoje, susijusioje su ciliariniais pratęsimais", - sakė Wolfrumas. „Tačiau neseniai Ademas Yildirimas daktaro laipsnyje disertacija, atlikta tarptautinės Ph. Mainco programa (IPP) atrado, kad SANS sąveikauja su jungimo veiksniais, kad sureguliuotų išankstinį MRNR sujungimą.

Puikios naujos įžvalgos apie Usherio sindromo patologiją

SANS reguliuoja išankstinės MRN splaisingą

Splizavimas yra svarbus procesas nuo koduojančio geno iki baltymų biosintezės. Splaisingo metu vyksta tai, kad nekoduojantys intronai pašalinami iš pradžių transkribuotos išankstinės MRNR arba, alternatyvaus sujungimo atveju, pašalinami egzonai, kurie nėra reikalingi kitam baltymo variantui. Gauta mRNR naudojama baltymų biosintezei. Jungimo procesą branduolyje katalizuoja spliciosoma - dinamiška, labai sudėtinga molekulinė mašina, kuri sujungimo proceso metu iš eilės surenkama iš daugybės baltymų ir RNR komponentų subkompleksų.

"Nustebome, kai radome išvadą, kad SANS yra ne tik ląstelių paviršiaus pernešimo į blakstienas komponentas, bet ir aktyvus branduolyje, taip pat gali moduliuoti jungimo procesą", - sakė Wolfrumas, remdamasis jų paskelbtais rezultatais. Nukleino rūgščių tyrimai. Ląstelės branduolyje SANS yra atsakingas už tri-snRNP kompleksų arba spliceosomos subkompleksų komponentų perkėlimą iš Kajalo kūnų, savotiškos molekulinės surinkimo linijos, į vadinamuosius branduolio taškelius. Šiame skyriuje tri-snRNP kompleksai susijungia su spliceosomos sąranga, kad vėliau ją suaktyvintų. Tikėtina, kad SANS dalyvaus perdirbant tri-snRNP komponentus atgal į „Cajal“ kūnus.

SANS nebuvimas ir patogeniškos USH1G / SANS geno mutacijos neleidžia teisingai surinkti ir nuosekliai suaktyvinti spliceosomos. Tai savo ruožtu slopina teisingą kitų su Usherio sindromu susijusių genų jungimąsi, galiausiai lemia jų disfunkciją, taigi ir sutrikimo išsivystymą. "Taigi mes pateikiame pirmuosius įrodymus, kad reguliavimo sutrikimas gali dalyvauti Usherio sindromo patofiziologijoje", - taip autoriai apibendrina savo rezultatus savo straipsnyje. Profesorius Uwe Wolfrumas pridūrė: „Be naujų išvadų, susijusių su sujungimo mechanizmu, mes taip pat nustatėme naujus aspektus, kuriuos siekiame ištirti, plėtodami Usherio sindromo gydymo ir terapijos koncepcijas ateityje“.