Pažeidimai, nustatyti neuronuose, kilusiuose iš žmonių, sergančių šizofrenija ir genetinėmis mutacijomis

Pažeidimai, nustatyti neuronuose, kilusiuose iš žmonių, sergančių šizofrenija ir genetinėmis mutacijomis

Mokslinė komanda parodė, kad šizofrenija sergantiems pacientams, turintiems retą vieno geno mutaciją, yra sutrikusi neuromediatorių išsiskyrimas smegenyse, dėl kurio žmonės yra linkę į įvairius neurodevelopment sutrikimus.

Pažymėtina, kad tyrimų su žmonėmis gautais neuronais rezultatai patvirtino ankstesnius ir naujus eksperimentus, kurie nustatė tą patį didelį neuromediatorių išsiskyrimo ir sinapsinio signalo sumažėjimą genetiškai modifikuotuose žmogaus neuronuose su tuo pačiu genetiniu variantu - neureksino 1 (NRXN1) ištrynimas. NRXN1 yra baltymus koduojantis genas sinapsėje - ląstelių sandūroje, jungiančioje dvi nervines ląsteles, kad galėtų efektyviai bendrauti.

Tiek atliekant tyrimus su žmogaus gautais, tiek su žmogaus sukurtais neuronais taip pat nustatyta, kad padidėjo NRKN1 jungiančio baltymo CASK lygis, kuris buvo susijęs su genų ekspresijos pokyčiais.

"Praradus vieną šio neureksino 1 geno egzempliorių, kažkaip prisidedama prie šių šizofrenija sergančių pacientų etiologijos ar ligos mechanizmo", - sako molekulinis neuromokslininkas ChangHui Pakas, Masačusetso universiteto Amhersto universiteto biochemijos ir molekulinės biologijos docentas ir paskelbto tyrimo pagrindinis autorius. viduje konors Bylos Nacionalinės mokslų akademijos. „Tai sukelia nervinės komunikacijos trūkumą“.

Pakas greitai priduria, kad nors dėl šio vieno geno mutacijos žmonėms kyla šizofrenijos, autizmo, Tourette sindromo ir kitų neuropsichiatrinių sutrikimų pavojus, „dienos pabaigoje mes nežinome, kas sukelia šizofreniją. Šis variantas leidžia mums suprasti, kokie ląstelių keliai būtų sutrikę tarp šizofrenija sergančių žmonių, ir paskatina studijuoti šią biologiją “.

Kai ji atliko didžiąją dalį tyrimų, Pak dirbo Stanfordo universiteto laboratorijoje, kurioje dirbo neuromokslininkas Thomas Südhofas, kuris pasidalijo 2013 m. Nobelio premija fiziologijos ar medicinos srityje už tai, kad padėjo sukurti molekulinį smegenų chemijos pagrindą, įskaitant neuromediatorių išsiskyrimą.

Tyrėjų grupė gavo ląstelių mėginius iš šizofrenija sergančių pacientų, kuriems buvo ištrintas NRXN1, kurie paaukojo mėginius nacionalinei biorepozitorijai psichikos sutrikimų genetiniams tyrimams. Pakas ir jo kolegos pavertė dalyvių mėginius kamieninėmis ląstelėmis, o vėliau juos pavertė funkciniais neuronais. „Mes atsukame šias ląsteles atgal, beveik kaip laiko mašiną - kaip anksti atrodė šių pacientų smegenys“, - paaiškina Pakas.

Stanfordo, Rutgerso universiteto ir FUJIFILM ląstelių dinamikos laboratorijos savarankiškai dalyvavo kuriant ir analizuojant neuronus. Palyginimui su žmogaus gautais neuronais Pakas ir komanda taip pat sukūrė žmogaus neuronus iš embrioninių kamieninių ląstelių, sukonstruodami juos, kad būtų viena NRXN1 geno kopija mažiau. Su inžineriniais žmogaus neuronais jie anksčiau pastebėjo neuromediatorių pažeidimą ir domėjosi, ar jie turės tas pačias išvadas su paciento gautais neuronais.

"Buvo gera matyti nuolatinę biologinę išvadą, kad iš tikrųjų šių pacientų neureksino 1 ištrynimas iš tikrųjų sutrikdo jų neuronų sinapsinę komunikaciją ir, antra, kad tai galima atkurti skirtingose ​​vietose, kas daro eksperimentą", - sako Pakas.

Pažymėtina, kad mokslininkai nematė to paties neuromediatorių išsiskyrimo sumažėjimo ir kitų padarinių inžinerijos pelių neuronuose, turintiems analogišką NRXN1 ištrynimą. „Tai rodo, kad yra šis fenotipas, būdingas žmogui. Žmogaus neuronai yra ypač pažeidžiami šio genetinio įžeidimo, palyginti su kitais organizmais, o tai prideda vertę tirti žmogaus mutacijas žmogaus ląstelių sistemose “, - sako Pakas.

Gebėjimas atkurti rezultatus yra pagrindinis kuriant vaistus, kurie galėtų geriau gydyti šizofreniją. „Viskas buvo padaryta aklai ir skirtingose ​​vietose. Norėjome ne tik sužinoti apie biologiją, bet ir būti savo žaidimo viršuje, kad užtikrintume šių išvadų griežtumą ir pakartojamumą “, - sako Pakas. „Mes parodėme laukui, kaip tai galima padaryti.“

Pakas ir jos komanda dabar tęsia tyrimus Pak laboratorijoje, kuriai remia penkerių metų 2.25 mln. Dolerių dotacija iš Nacionalinio psichikos sveikatos instituto. Mokslininkai naudoja naujausias kamieninių ląstelių ir neuromokslų metodikas, siekdami ištirti šizofrenijos ir kitų neuropsichiatrinių sutrikimų sinapsinės disfunkcijos molekulinį pagrindą.