Quando il pazzo AIOLOS trascina giù IKAROS: un sistema patogeno unico

Quando AILOS pazzo trascina IKAROS verso il basso: un nuovo meccanismo patogeno

Le immunodeficienze primarie, come la condizione di immunodeficienza mista estrema (SCID), si verificano quando il sistema immunitario del corpo non funziona in modo appropriato, con conseguente maggiore vulnerabilità a diverse infezioni, autoimmunità e anche cellule tumorali. La maggior parte di questi sono acquisiti e hanno anche ragioni ereditarie nascoste. Un gruppo di TMDU ha effettivamente determinato una condizione unica derivante da un'anomalia in una proteina sana chiamata AIOLOS, che opera attraverso un sistema patogeno precedentemente non identificato chiamato disturbo eterodimerico.

I membri della famiglia genetica denominati proteine ​​sane a dita di zinco IKAROS (IKZF) sono correlati all'avanzamento dei linfociti, una sorta di leucociti associati all'azione immunitaria, suggerendo che le anomalie in questi membri della famiglia possono essere associate a carenze del sistema immunitario del corpo. La maggior parte degli studi fino ad ora si è effettivamente concentrata sulla proteina sana IKAROS, inscritta dalla genetica IKZF1, sebbene il sistema sottostante per cui le anomalie di IKAROS creano la carenza non è ancora completamente compreso. Un'anomalia in AIOLOS - un altro membro della famiglia IKZF che è inscritto dalla genetica IKZF3 - è stata anche rivelata per creare una carenza immunitaria genetica. Oltre a non funzionare correttamente, la proteina sana mutante risultante interrompe le prestazioni della proteina sana IKAROS.

Gli scienziati di TMDU hanno scoperto questo nuovissimo sistema mentre verificavano il motivo di una carenza di cellule B acquisita precedentemente non descritta osservata in una famiglia di persone. Dopo aver sequenziato ciascuna delle genetiche che codificano le proteine, il gruppo ha concentrato il proprio studio su AIOLOS poiché si riconosce che IKAROS è la ragione della carenza di cellule B. Hanno rivelato che il tipo mutante di AIOLOS che esisteva in questi membri della famiglia non era semplicemente incapace di operare, ma era legato in modo proattivo a diverse serie di DNA rispetto alla variazione tipica della proteina sana.

Hanno avuto luogo per utilizzare una versione del mouse del computer che alimenta la stessa anomalia AIOLOS determinata nelle persone a definire il sistema patogeno sottostante. AIOLOS e anche IKAROS si legano tra loro per sviluppare un 'eterodimero'. Il tipo mutante di AIOLOS ha mantenuto la capacità di legare IKAROS, tuttavia, dopo che ciò ha ostacolato la caratteristica tipica di IKAROS, e ha anche provocato l'assunzione dell'eterodimero nelle aree sbagliate del genoma.

Quando AILOS pazzo trascina IKAROS verso il basso: un nuovo meccanismo patogeno

"Questo è un nuovo meccanismo patogeno che abbiamo chiamato interferenza eterodimerica", afferma lo scrittore principale Motoi Yamashita, "dove una proteina mutante in un eterodimero dirotta la funzione della normale proteina partner".

Il gruppo è stato successivamente in grado di salvare molte delle caratteristiche immunitarie nella versione del mouse del computer cancellando il nome di dominio di dimerizzazione del mutante AIOLOS.

"Il fatto che siamo riusciti a salvare il fenotipo nel nostro modello murino indica un potenziale approccio terapeutico", afferma Tomohiro Morio, scrittore anziano. "La delezione del dominio responsabile del legame di IKAROS nella proteina mutante AIOLOS potrebbe migliorare l'immunodeficienza osservata nei pazienti".

L'esplorazione di questo nuovo sistema patogeno, il disturbo eterodimerico, potrebbe aiutare a chiarire molte altre condizioni patologiche come l'autoimmunità e lo sviluppo delle cellule tumorali in cui le proteine ​​​​sane mutanti agiscono allo stesso modo.