Il ruolo potenziale dell'interazione genetica e ambientale nel disturbo dello spettro autistico

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I ricercatori della Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health hanno dimostrato in uno studio sugli organoidi cerebrali che l'esposizione a un comune pesticida si sinergizza con una frequente mutazione genetica legata all'autismo.

I risultati rappresentano una delle prove più chiare che i fattori genetici e ambientali possono essere in grado di combinarsi per disturbare il neurosviluppo. I ricercatori sospettano che fattori genetici e ambientali potrebbero contribuire all'aumento della prevalenza del disturbo dello spettro autistico, un disturbo dello sviluppo caratterizzato da funzioni cognitive, disturbi sociali e di comunicazione.

L'uso di organoidi cerebrali da parte dello studio indica anche la strada verso una sperimentazione più rapida, meno costosa e più rilevante per l'uomo in questo campo rispetto agli studi sugli animali tradizionali.

Il modello di organoide cerebrale, sviluppato dai ricercatori della Bloomberg School, è costituito da sfere di cellule che sono differenziate dalle colture di cellule staminali umane e imitano il cervello umano in via di sviluppo. I ricercatori hanno scoperto nello studio che il clorpirifos, un comune pesticida che si presume contribuisca alla neurotossicità dello sviluppo e al rischio di autismo, riduce drasticamente i livelli della proteina CHD8 negli organoidi. CHD8 è un regolatore dell'attività genica importante nello sviluppo del cervello. Le mutazioni nel suo gene, che riducono l'attività di CHD8, sono tra i più forti degli oltre 100 fattori di rischio genetico per l'autismo che sono stati finora identificati.

Lo studio, che appare online il 14 luglio in Environmental Health Perspectives, è il primo a mostrare in un modello umano che un fattore di rischio ambientale può amplificare l'effetto del fattore di rischio genetico per l'autismo.

"Questo è un passo avanti nel mostrare un'interazione tra genetica e ambiente e il suo ruolo potenziale per il disturbo dello spettro autistico", afferma il capo dello studio Lena Smirnova, Ph.D., ricercatore associato presso il Dipartimento di salute ambientale e ingegneria presso la Bloomberg School .

Clinicamente raro fino a 40 anni fa, il disturbo dello spettro autistico ora si verifica in circa il due percento dei nati vivi, secondo i Centers for Disease Control and Prevention.

"L'aumento delle diagnosi di autismo negli ultimi decenni è difficile da spiegare: non potrebbe esserci stato un cambiamento genetico a livello di popolazione in così poco tempo, ma non siamo nemmeno stati in grado di trovare un'esposizione ambientale che lo spieghi sufficientemente ", afferma il coautore dello studio Thomas Hartung, MD, Ph.D., professore e presidente Doerenkamp-Zbinden presso il Dipartimento di salute ambientale e ingegneria della Bloomberg School. Hartung è anche direttore del Center for Alternatives to Animal Testing presso la Bloomberg School. "Per me, la migliore spiegazione implica una combinazione di fattori genetici e ambientali", afferma Hartung.

Il modo in cui i fattori ambientali e le suscettibilità genetiche interagiscono per aumentare il rischio di disturbo dello spettro autistico rimane per lo più sconosciuto, in parte perché queste interazioni sono state difficili da studiare. Gli esperimenti tradizionali con animali da laboratorio sono costosi e, soprattutto per i disturbi che coinvolgono il cervello e la cognizione, di scarsa rilevanza per l'uomo.

I progressi nei metodi con le cellule staminali negli ultimi decenni hanno permesso ai ricercatori di utilizzare cellule della pelle umana che possono essere trasformate prima in cellule staminali e poi in quasi tutti i tipi di cellule e studiate in laboratorio. Negli ultimi anni, gli scienziati sono andati oltre le semplici colture cellulari da laboratorio per realizzare colture di organoidi tridimensionali che rappresentano meglio la complessità degli organi umani.

Per il loro studio, i ricercatori hanno utilizzato organoidi cerebrali per modellare gli effetti di un'interruzione del gene CHD8 combinata con l'esposizione al clorpirifos. Un gruppo guidato dal co-autore Herbert Lachman, MD, professore all'Albert Einstein College of Medicine, ha ingegnerizzato le cellule che compongono gli organoidi per non avere una delle due copie normali del gene CHD8. Questo ha modellato un sostanziale, ma non totale, indebolimento dell'attività del gene CHD8, simile a quello osservato nelle persone che hanno mutazioni CHD8 e autismo. I ricercatori hanno quindi esaminato l'effetto aggiuntivo dell'esposizione al clorpirifos, che è ancora ampiamente utilizzato sui prodotti agricoli negli Stati Uniti e all'estero.

"Le esposizioni sperimentali ad alte dosi e a breve termine non riflettono la situazione della vita reale, ma ci danno un punto di partenza per identificare varianti genetiche che potrebbero rendere gli individui più suscettibili alle sostanze tossiche", afferma Smirnova. "Ora possiamo esplorare come interagiscono altri geni e sostanze potenzialmente tossiche".

I ricercatori hanno scoperto che gli organoidi cerebrali con una sola copia del gene CHD8 avevano solo due terzi del normale livello di proteina CHD8 nelle loro cellule, ma che l'esposizione al clorpirifos ha portato i livelli di CHD8 molto più in basso, trasformando una scarsità moderata in grave. L'esposizione ha dimostrato chiaramente come un fattore ambientale può peggiorare l'effetto di uno genetico, probabilmente peggiorando la progressione e i sintomi della malattia.

Come parte del loro studio, i ricercatori hanno compilato un elenco di molecole nel sangue, nelle urine e nel tessuto cerebrale che studi precedenti hanno dimostrato essere diverse nei pazienti con spettro autistico. Hanno scoperto che i livelli di molti di questi apparenti biomarcatori dell'autismo erano anche significativamente alterati negli organoidi dalla carenza di CHD8 o dall'esposizione al clorpirifos, e ancora da entrambi.

"In questo senso, abbiamo dimostrato che i cambiamenti in questi organoidi riflettono i cambiamenti osservati nei pazienti con autismo", afferma Smirnova.

I risultati, secondo i ricercatori, aprono la strada a ulteriori studi sulle interazioni gene-ambiente nella malattia utilizzando organoidi di origine umana.

"L'uso di modelli tridimensionali, derivati ​​dall'uomo, simili al cervello come quello in questo studio è un buon modo per studiare l'interazione tra fattori genetici e ambientali nell'autismo e in altri disturbi dello sviluppo neurologico", afferma Hartung.