I ricercatori utilizzano l'editing prenatale nel modello preclinico per correggere la malattia da accumulo lisosomiale

bambino

Aggiungendo al crescente corpo di letteratura che dimostra la fattibilità della correzione di malattie genetiche letali prima della nascita, i ricercatori del Children's Hospital di Philadelphia (CHOP) hanno utilizzato l'editing della base del DNA in un modello di topo prenatale per correggere una malattia da accumulo lisosomiale nota come sindrome di Hurler. Utilizzando un editor di base di adenina fornito in un vettore virale adeno-associato, i ricercatori hanno corretto la singola mutazione di base responsabile della condizione, che inizia prima della nascita e colpisce più organi, con il potenziale di causare la morte nell'infanzia se non trattata.

I risultati sono stati pubblicati oggi in Nature Communications.

"Questo studio mostra che l'editing della base prenatale per la sindrome di Hurler è fattibile in un modello murino preclinico", ha affermato l'autore senior William H. Peranteau, MD, chirurgo presso la Divisione di Chirurgia Generale, Toracica e Fetale presso CHOP e Adzick-McCausland Distinguished Cattedra di Chirurgia Fetale e Pediatrica. "Oltre a mostrare i benefici del trattamento della malattia prima della nascita, abbiamo anche mostrato alcune correzioni della malattia con la modifica della base dopo la nascita, evidenziando la promessa della modifica della base pre e postnatale per la sindrome di Hurler".

La sindrome di Hurler, nota anche come mucopolisaccaridosi di tipo I (MPS-IH), è una malattia da accumulo lisosomiale che colpisce circa 1 bambino su 100,000 nel mondo occidentale ed è comunemente causata da una singola mutazione della base del DNA, in cui è presente un'adenina invece di un guanina. Entro i 6 mesi di età, i bambini possono presentare gonfiore del fegato e della milza, ernie della parete addominale, anomalie muscoloscheletriche, degenerazione retinica e neurocognitiva e malattie cardiache. Non trattati, i pazienti possono morire per complicazioni cardiorespiratorie tra i 5 ei 10 anni di età. Anche con il trattamento, i pazienti sperimentano complicazioni, poiché le terapie attuali hanno un'efficacia limitata, specialmente con un inizio ritardato.

Poiché la patologia della malattia inizia prima della nascita, il team di ricerca ha visto la sindrome come un candidato per il trattamento prenatale. Con questo obiettivo, i ricercatori hanno utilizzato l'editing di base CRISPR, che richiede solo una rottura del DNA a singolo filamento ed è ritenuto più efficiente e più sicuro di altri approcci di editing, per convertire l'adenina mutata in guanina nel modello murino di MPS-IH.

I ricercatori hanno utilizzato un vettore virale di sierotipo 9 del virus adeno-associato (AAV9) per fornire l'editor di base a un modello di topo fetale. Hanno dimostrato che i topi trattati in epoca prenatale hanno dimostrato un aumento della sopravvivenza e un miglioramento delle malattie metaboliche, scheletriche e cardiache. Da notare che i ricercatori hanno osservato cellule corrette non solo nel fegato, ma anche nel cuore, dimostrando che il trattamento era efficace in più organi.

Per valutare la fattibilità del trattamento dopo la nascita, i ricercatori hanno testato l'approccio in topi MPS-IH di 10 settimane e hanno osservato un'efficace modifica sul bersaglio nel cuore e nel fegato, che è stata anche associata al miglioramento cardiaco. Mentre i modelli di controllo con la malattia hanno sperimentato un declino cardiaco tra 4 e 6 mesi, a volte con conseguente morte, i topi trattati dopo la nascita hanno mostrato una malattia cardiaca a 4 mesi, ma la progressione è rallentata tra i 4 ei 6 mesi di età. Simile ai topi trattati prenatali, nessuno dei topi trattati dopo la nascita è morto entro l'endpoint dello studio.

"Data l'insorgenza prenatale della malattia, il potenziale per la diagnosi prenatale non invasiva e la natura progressiva e morbosa della malattia, la sindrome di Hurler e altre malattie da accumulo lisosomiale rappresentano obiettivi interessanti per il trattamento prima della nascita", ha affermato Peranteau. "Sebbene la sicurezza di questi approcci per madri e feti debba ancora essere rigorosamente caratterizzata prima della traduzione clinica, questo studio dimostrativo offre speranza per malattie genetiche con trattamenti postnatali limitati".