Notevoli nuove intuizioni sulla patologia della sindrome di Usher

Notevoli nuove intuizioni sulla patologia della sindrome di Usher

La sindrome di Usher umano (USH) è la forma più comune di sordocecità ereditaria. I malati possono essere sordi dalla nascita, soffrire di disturbi dell'equilibrio e alla fine perdere la vista con il progredire della malattia. Da circa 25 anni, il gruppo di ricerca guidato dal professor Uwe Wolfrum dell'Istituto di fisiologia molecolare dell'Università Johannes Gutenberg di Mainz (JGU) conduce ricerche sulla sindrome di Usher. Lavorando in collaborazione con il gruppo guidato dal professor Reinhard Lührmann presso l'Istituto Max Planck di chimica biofisica di Göttingen, il suo team ha ora identificato un nuovo meccanismo patogeno che porta alla sindrome di Usher.

Hanno scoperto che la proteina SANS di tipo 1G della sindrome di Usher svolge un ruolo cruciale nella regolazione del processo di splicing. Inoltre, i ricercatori sono stati in grado di dimostrare che i difetti della proteina SANS possono portare a errori nello splicing dei geni legati alla sindrome di Usher, che possono provocare la malattia.

"Miriamo a chiarire le basi molecolari che portano alla degenerazione delle cellule fotorecettrici sensibili alla luce nell'occhio nei casi di sindrome di Usher", ha affermato il professor Uwe Wolfrum. Per chi soffre di USH, gli impianti di coclea possono essere utilizzati per compensare la perdita dell'udito. Tuttavia, attualmente non esistono trattamenti esistenti per la cecità associata. L'attuale indagine si sta concentrando su una delle proteine ​​della sindrome di Usher, la proteina USH1G, nota come SANS. Precedenti ricerche intraprese dal team di Wolfrum hanno stabilito che il SANS agisce come una proteina dell'impalcatura. SANS ha più domini a cui possono agganciarsi altre proteine, garantendo così una corretta funzione cellulare. Le mutazioni nel gene USH1G/SANS portano a malfunzionamenti delle cellule ciliate uditive e vestibolari nell'orecchio interno e delle cellule fotorecettrici della retina, che sono responsabili dei difetti sensoriali sperimentati dai pazienti con sindrome di Usher.

Non è chiaro come il SANS contribuisca ai processi patogeni nell'occhio. Codificata dal gene USH1G, la proteina è espressa nei fotorecettori della retina e delle cellule gliali. "Finora, avevamo pensato al SANS semplicemente come una molecola di scaffold che partecipa ai processi di trasporto nel citoplasma associati alle estensioni ciliari", ha affermato Wolfrum. “Ma recentemente, Adem Yildirim nel suo dottorato di ricerca. tesi svolta nell'ambito del dottorato internazionale. Program (IPP) a Mainz ha scoperto che il SANS interagisce con i fattori di splicing per regolare lo splicing del pre-mRNA.

Notevoli nuove intuizioni sulla patologia della sindrome di Usher

Il SANS regola lo splicing del pre-mRNA

Lo splicing è un processo importante nel percorso dal gene codificante alla biosintesi delle proteine. Ciò che accade durante lo splicing è che gli introni non codificanti vengono rimossi dal pre-mRNA inizialmente trascritto o, nel caso di splicing alternativo, vengono esclusi gli esoni che non sono necessari per la successiva variante proteica. L'mRNA risultante viene quindi utilizzato per la biosintesi delle proteine. Il processo di splicing è catalizzato nel nucleo dallo spliceosoma, una macchina molecolare dinamica e altamente complessa che viene successivamente assemblata durante il processo di splicing da un numero di sottocomplessi di componenti proteici e di RNA.

"Siamo rimasti sorpresi dalla nostra scoperta che il SANS non è solo un componente del trasporto alle ciglia sulla superficie della cellula, ma è anche attivo nel nucleo e può modulare il processo di splicing anche lì", ha detto Wolfrum, riferendosi ai loro risultati pubblicati in Ricerca sugli acidi nucleici. Nel nucleo cellulare, il SANS è responsabile del trasferimento dei complessi tri-snRNP, o componenti dei sottocomplessi spliceosomiali, dai corpi di Cajal, una sorta di catena di montaggio molecolare, alle cosiddette macchioline nucleari. In questo compartimento, i complessi tri-snRNP si legano all'assemblaggio dello spliceosoma per attivarlo successivamente. È probabile che anche il SANS sia coinvolto nel riciclaggio dei componenti del tri-snRNP agli organismi di Cajal.

L'assenza di SANS e anche di mutazioni patogene del gene USH1G/SANS impediscono che lo spliceosoma venga correttamente assemblato e attivato sequenzialmente. Questo, a sua volta, sopprime il corretto splicing di altri geni correlati alla sindrome di Usher, portando infine alla loro disfunzione e quindi allo sviluppo del disturbo. "Quindi, forniamo la prima prova che la disregolazione dello splicing può partecipare alla fisiopatologia della sindrome di Usher", è il modo in cui gli autori riassumono i loro risultati nel loro articolo. E il professor Uwe Wolfrum ha aggiunto: "Oltre alle nuove scoperte relative al meccanismo di splicing, abbiamo anche identificato nuovi aspetti che miriamo a indagare per quanto riguarda lo sviluppo di concetti per il trattamento e la terapia della sindrome di Usher in futuro".