La varietà di crescita non ereditaria si aggiunge al fallimento della terapia nei pazienti con cellule tumorali

La diversità tumorale non genetica contribuisce al fallimento del trattamento nei pazienti oncologici

Leonard Harris, assistente insegnante di progettazione biomedica, ha guidato un gruppo di scienziati della Vanderbilt University che ha effettivamente dimostrato come un progetto di inseminazione artificiale di diversificazione o varietà della crescita risolva 3 diverse risorse di irregolarità dello stato cellulare nelle cellule tumorali. Il documento è stato effettivamente rilasciato in PLOSBiologia

Una crescita eterogenea è un grumo composto da diversi tipi di cellule cancerose. Spesso, le cellule hanno vari tipi di anomalie ereditarie e coesistono anche all'interno di un nodulo. La varietà della crescita è ciò che rende le cellule tumorali difficili da affrontare.

"È come il successo di un team eterogeneo", descrive Harris. "Un team composto da persone di diversa estrazione, età, fase della loro carriera, ecc., è spesso più bravo ad affrontare i problemi perché i membri del team forniscono prospettive diverse".

In un nodulo, varie cellule rispondono alle terapie farmacologiche in modi diversi. Alcune cellule hanno la capacità di sopravvivere e ricrescere la crescita e anche diffondersi, motivo per cui Harris e il suo gruppo continuano a esaminare i modi in cui le cellule cancerose differiscono dalle altre cellule di crescita.

Ma le anomalie ereditarie non sono l'unico modo in cui le cellule tumorali possono variare l'una dall'altra. Le cellule che hanno lo stesso DNA specifico possono esistere in stati estremamente diversi. Ad esempio, le cellule della pelle e anche le cellule del fegato hanno esattamente lo stesso DNA, ma funzionano in modi estremamente diversi; questo è un esempio di diversificazione epigenetica. Inoltre, quando una cellula della pelle si separa, genera 2 cellule della pelle. Le cellule non acquisiscono lo stato delle cellule della pelle dal DNA; deve venire con alcuni altri metodi. È questo tipo di eredità non genetica che rende la procedura epigenetica.

Le cellule cancerose variano anche a causa di cambiamenti arbitrari nel numero di particelle all'interno di ciascuna cellula: le particelle si collegano arbitrariamente tra loro, si indeboliscono, sono prodotte dalla cellula, producono dentro e fuori dalla cellula, e così via. la diversificazione è chiamata irregolarità stocastica e inoltre non è ereditabile, a differenza delle procedure epigenetiche. Potrebbe non sembrare un grande affare, ma gli scienziati hanno effettivamente rivelato che l'irregolarità stocastica può avere risultati significativi.

Il lavoro speculativo e anche computazionale riportato nel documento è stato svolto presso la Vanderbilt University in collaborazione con Corey E. Hayford, Darren R. Tyson, C. Jack Robbins III, Peter L. Frick e anche Vito Quaranta e ha anche ispirato numerosi extra compiti di studio. Attualmente è la struttura del laboratorio U of A di Harris.

"Il cancro è comunemente indicato come una 'malattia genetica", indicando che è causato da anomalie in importanti componenti del DNA che spingono le cellule a superare il controllo", ha detto Harris. "Questo ha effettivamente causato anni di studi sui geni delle cellule tumorali, che hanno effettivamente causato notevoli scoperte, consistenti nell'avanzamento di vari farmaci curativi che prendono di mira i presunti "oncogeni degli automobilisti". Sebbene eccezionalmente efficaci a breve termine, questi farmaci mirati falliscono quasi universalmente, con tumori dei pazienti che si ripresentano entro pochi mesi o pochi anni. Ciò ha portato molti ricercatori a iniziare a considerare il ruolo dei processi non genetici nella risposta dei tumori ai farmaci».

Sono state utilizzate strategie di modellazione e anche speculative per identificare le 3 diverse fonti di irregolarità tra le cellule del cancro del polmone: ereditaria, epigenetica e anche stocastica. Come specificato sopra, le irregolarità epigenetiche e stocastiche sono vari tipi di irregolarità non genetiche. Le cellule epigeneticamente uniche hanno un aspetto diverso, come la pelle e le cellule del fegato dall'inizio, mentre le cellule stocasticamente uniche appaiono quasi uguali ma potrebbero agire in modo completamente diverso.

"Distinguere i fattori genetici da non genetici ed epigenetici da stocastici, i fattori nella risposta ai farmaci è fondamentale per lo sviluppo di nuove terapie in grado di uccidere le cellule tumorali prima che abbiano la possibilità di acquisire mutazioni di resistenza genetica", ha affermato Harris. “Tutti contribuiscono alla risposta ai farmaci tumorali in modi diversi”.

Una struttura per differenziare le risorse ereditarie e non genetiche di diversificazione in grumi è stata suggerita in precedenza, ma non è ancora comunemente approvata nell'area di studio delle cellule tumorali a causa dell'assenza di solide prove speculative. La carta del gruppo fornisce un solido supporto a questa struttura.

La valutazione fornita nel documento è stata utilizzata in particolare per le cellule di cancro del polmone non a piccole cellule mutanti EGFR. Il laboratorio di Harris sta attualmente utilizzando questi suggerimenti anche per vari altri tipi di cellule tumorali, tra cui cellule tumorali polmonari a piccole cellule, tumori maligni e cellule tumorali metastatiche del seno.

"Nel mio laboratorio, stiamo lavorando alla costruzione di modelli computazionali delle reti molecolari all'interno delle cellule tumorali che danno origine ai diversi stati epigenetici, attraverso i quali le cellule possono passare per sopravvivere ai trattamenti farmacologici", ha affermato Harris. "L'obiettivo a lungo termine della ricerca del mio laboratorio è espandere questi modelli fino a quando non sono sufficientemente dettagliati da fungere da piattaforme virtuali per testare gli effetti di vari farmaci e identificare nuovi bersagli farmacologici".

Creando questi presunti "gemelli digitali", la speranza è di utilizzarli alla fine per realizzare display di farmaci digitali su progetti sviluppati da esempi di veri e propri noduli di clienti e in seguito scelte terapeutiche su misura per quei clienti. Ciò richiederà sicuramente la creazione di partnership con bioinformatici, sperimentatori e anche professionisti medici proprio qui alla U of A, il Winthrop P. Rockefeller Cancer Institute presso l'Università dell'Arkansas per le scienze mediche a Little Rock, e anche in altri luoghi. "Speriamo che la pubblicazione di questo documento contribuisca a innescare alcune di queste collaborazioni", ha affermato Harris.