Beta-bloccante non selettivo a lunga durata d'azione

Tabella 10.3 Le principali caratteristiche dei beta-bloccanti.

A causa della vasta esperienza nell'uso del propranololo, questo farmaco è un tipo di standard con cui vengono confrontati altri beta-bloccanti (Tabella 10.3).

L'affinità del propranololo per i recettori β1 e β2-adrenergici è la stessa; non ha attività simpaticomimetica interna e non reagisce con i recettori a-adrenergici.

Farmacocinetica Con la sua elevata solubilità nei grassi, il propranololo viene assorbito quasi completamente dal tratto digestivo. Tuttavia, una parte significativa di esso subisce metabolismo durante il primo passaggio attraverso il fegato e quindi, in media, solo il 25% della dose assunta entra nella circolazione sistemica. Inoltre, l'intensità di questo metabolismo è soggetta a significative fluttuazioni individuali, a seguito delle quali la differenza nella concentrazione sierica di propranololo dopo ingestione della stessa dose in pazienti diversi può variare di 20 volte;

di conseguenza, anche le dosi richieste per l'effetto clinico differiscono. Pertanto, a volte quando si sceglie una dose di propranololo è necessario aumentarlo ripetutamente, il che, ovviamente, crea disagio. All'aumentare della dose del farmaco, diminuisce il grado di eliminazione da parte del fegato. La biodisponibilità del propranololo aumenta quando assunto con il cibo e con l'uso prolungato.

Il propranololo ha un grande volume di distribuzione (4 l / kg) e penetra facilmente nella barriera emato-encefalica. Nel sangue, è legato per circa il 90% alle proteine ​​plasmatiche. Il propranololo subisce un intenso metabolismo epatico e la maggior parte dei metaboliti viene rimossa dai reni (uno di questi, il 4-idrossipropranololo, ha un certo effetto di blocco β-adrenergico).

Gli studi sulla distribuzione, l'eliminazione epatica e l'attività del propranololo sono ostacolati dal fatto che tutti questi processi sono stereospecifici (Walle et al., 1988). Gli isomeri attivi di propranololo (così come altri β-bloccanti) sono / -isomeri. L'eliminazione del β-propranololo sembra essere più lenta del d-npo-pranololo.

Inoltre, il tasso di eliminazione del propranololo dipende dal flusso sanguigno epatico, dai cambiamenti con le malattie del fegato e con l'uso di una serie di farmaci che influenzano il metabolismo epatico. Raramente si ricorre alla misurazione della concentrazione sierica di propranololo: è molto più facile monitorare gli indicatori clinici come la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca.

Inoltre, la relazione tra la concentrazione sierica di propranololo e la sua azione è piuttosto complessa: quindi, nonostante un breve T 1/2 (circa 4 ore), il propranololo ha un effetto ipotensivo piuttosto lungo, che gli consente di essere assunto 2 volte a giorno. Una certa quantità di / -propranololo (e altri / -isomeri dei beta-bloccanti) viene catturata dalle terminazioni simpatiche e rilasciata su irritazione dei nervi simpatici (Walle et al., 1988).

Esiste una preparazione di propranololo a lunga durata d'azione che consente di mantenere una concentrazione sierica terapeutica di questo farmaco per 24 ore (Nace and Wood, 1984). Allo stesso tempo, la tachicardia causata dallo sforzo fisico viene soppressa durante l'intervallo tra le dosi. Ovviamente, questa forma di propranololo è più conveniente per i pazienti.

Applicazione. La dose iniziale abituale di propranololo per ipertensione arteriosa e cardiopatia ischemica è di 40-80 mg / die per via orale. Inoltre, a volte viene gradualmente aumentato fino a raggiungere il risultato desiderato, ma di solito non più di 320 mg / giorno. In caso di BS, gli intervalli tra i successivi aumenti della dose possono essere (se indicato) meno di 1 settimana. Con l'ipertensione arteriosa, a volte sono necessarie settimane per ottenere il pieno effetto del propranololo.

Se il propranololo viene assunto 2 volte al giorno come antiipertensivo, prima di ogni dose è necessario misurare la pressione sanguigna per assicurarsi che l'effetto del farmaco persista. Un segno di sufficiente blocco beta-adrenergico è la soppressione della tachicardia causata dallo sforzo fisico. Con aritmie cardiache potenzialmente letali e in condizioni di anestesia generale, a volte viene prescritto il propranololo iv.

Allo stesso tempo, 1 - Zmg del farmaco viene somministrato per primo ad una velocità inferiore a 1 mg / min in condizioni di monitoraggio costante della pressione sanguigna, ECG e altri indicatori dell'attività cardiaca. Se il risultato non viene raggiunto, dopo alcuni minuti la dose viene ripetuta. Con eccessiva bradicardia, viene prescritta l'atropina. Alla prima occasione, passano a prendere il propranololo all'interno.

Il farmaco ha approssimativamente la stessa affinità per i recettori adrenergici β1 e β2. Non ha un'azione simile alla chinidina e attività simpaticomimetica interna. La caratteristica principale di nadolol è un effetto a lungo termine.

farmacocinetica. Nadolol ha un'alta solubilità in acqua e non è completamente assorbito dal tratto digestivo: la sua biodisponibilità è di circa il 35% (Frishman, 1981). Le differenze individuali nella farmacocinetica del nadololo sono inferiori rispetto al propranololo. Poiché la solubilità grassa del nadololo è bassa, la sua concentrazione nel sistema nervoso centrale dovrebbe essere inferiore rispetto alla maggior parte degli altri β-bloccanti.

A questo proposito, si afferma spesso che quando si usano β-bloccanti idrosolubili, la probabilità di effetti collaterali centrali è inferiore, sebbene ci siano pochi studi controllati su questo argomento. Nadolol viene escreto principalmente immodificato nelle urine. Il suo T1 / 2 è di circa 20 ore, quindi di solito viene assunto 1 volta al giorno. Con insufficienza renale, il nadololo può accumularsi; in tali pazienti, la sua dose è ridotta.

È un potente beta-bloccante non selettivo. Non ha un'azione simile alla chinidina e attività simpaticomimetica interna.

Farmacocinetica Il timololo è ben assorbito dal tratto gastrointestinale ed è moderatamente metabolizzato durante il primo passaggio attraverso il fegato. L'eliminazione avviene principalmente attraverso il metabolismo epatico, invariato nelle urine, solo una piccola quantità del farmaco viene escreta. T1 / 2 - circa 4 ore. È importante notare che i colliri con timololo (usati per il glaucoma; Ch. 66) possono avere un pronunciato effetto sistemico - fino agli attacchi di asma bronchiale e al peggioramento dell'insufficienza cardiaca.

È un beta-bloccante indiscriminato con attività simpaticomimetica interna, debole azione simile alla chinidina e moderata solubilità dei grassi.

È possibile che i beta-bloccanti con attività simpaticomimetica interna riducano la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca in misura minore, sebbene vi siano pochi dati al riguardo. A questo proposito, tali farmaci possono essere preferibili come farmaci antiipertensivi per i pazienti con tendenza alla bradicardia o alla ridotta funzione di pompaggio del cuore. In studi controllati di questo tipo, i vantaggi dei beta-bloccanti con attività simpaticomimetica interna non sono stati identificati, ma per i singoli pazienti possono essere significativi (Fitzerald, 1993). Pindololo e farmaci simili sopprimono la tachicardia e l'aumento della gittata cardiaca causati dallo sforzo fisico.

Farmacocinetica Il pindololo è quasi completamente assorbito dal tratto digestivo e la sua biodisponibilità è piuttosto elevata. Per questo motivo, le differenze individuali nella concentrazione sierica di questo farmaco quando assunto per via orale sono insignificanti. L'eliminazione del 50% avviene attraverso il metabolismo epatico. I principali metaboliti sono derivati ​​idrossilati che, dopo coniugazione con acido glucuronico o solfato, vengono escreti dai reni. Il resto del farmaco viene escreto nelle urine invariato. T1 / 2 per circa 4 ore. Con insufficienza renale, l'eliminazione di pindololo rallenta.

Questo è un tipico rappresentante dei bloccanti beta1 competitivi e dei recettori a-adrenergici. La molecola di labetalolo ha 2 centri chirali e quindi ci sono 4 dei suoi isomeri ottici; una preparazione disponibile in commercio è una miscela di tutti e quattro in quantità approssimativamente uguali (Gold et al., 1982). Poiché le attività di questi isomeri differiscono, le proprietà farmacologiche del labetalolo sono complesse.

Blocca selettivamente i recettori a1-adrenergici (rispetto ai recettori a2-adrenergici), blocca i recettori β1 e β2-adrenergici, è un parziale agonista di questi ultimi e sopprime l'assorbimento neuronale inverso della noradrenalina (la cosiddetta azione simile alla cocaina; Ch. 6). L'attività di blocco beta-adrenergico di labetalolo è 5-10 volte superiore rispetto al blocco a-adrenergico.

Le proprietà farmacologiche del labetalolo sono diventate un po 'più chiare dopo che tutti e quattro i suoi isomeri sono stati isolati e studiati. L'attività di blocco beta-adrenergico dell'isomero d, d è circa 4 volte superiore a quella del labetalolo racemico, ed è ciò che determina ampiamente l'effetto di blocco β-adrenergico di quest'ultimo (negli Stati Uniti, questo isomero è stato testato come un farmaco separato - dilavalol - ma al momento si sono fermati).

L'attività di blocco alfa1-adrenergico dell'isomero d, d è oltre 5 volte inferiore a quella del labetalolo racemico (Sybertz et al., 1981; Gold et al., 1982). d, / - l'isomero praticamente non possiede attività di blocco a1 o β-adrenergico. Quest'ultimo è anche quasi assente nell'isomero /.d, ma l'attività di blocco a1-adrenergico è circa 5 volte superiore rispetto al labetalolo racemico. Y /.

Non esiste un isomero β dell'attività di blocco β-adrenergico e l'attività di blocco a1 è la stessa di quella del labetalolo racemico (Gold et al., 1982). L'isomero d, d ha una certa attività simpaticomimetica interna contro i recettori β2-adrenergici, che può dare un certo contributo alla vasodilatazione causata dal labetalolo (Baum et al., 1981). Labetalol ha anche un effetto vasodilatatore diretto.

L'effetto ipotensivo del labetalolo è associato al suo effetto sui recettori sia a1 che β-adrenergici. Il blocco dei recettori a1-adrenergici è accompagnato dal rilassamento dei muscoli lisci dei vasi e dall'espansione di questi (specialmente in posizione eretta). Il blocco dei recettori β1-adrenergici sopprime la stimolazione simpatica riflessa del cuore.

Labetalol è disponibile in compresse (per il trattamento dell'ipertensione arteriosa) e sotto forma di soluzioni per la somministrazione endovenosa (per fermare le crisi ipertensive). Sono stati descritti rari casi di effetti epatotossici (Clark et al., 1990).

Farmacocinetica Sebbene il labetalolo sia quasi completamente assorbito dal tratto gastrointestinale, viene metabolizzato in modo significativo la prima volta che attraversa il fegato. Pertanto, la sua biodisponibilità è solo del 20–40% ed è soggetta a significative fluttuazioni individuali (McNeil e Louis, 1984). Sorge durante l'assunzione di labetalolo con il cibo.

Labetalol è rapidamente metabolizzato dal fegato per ossidazione e coniugazione con acido glucuronico; invariato con l'urina, solo una piccola parte viene escreta. Il tasso metabolico di labetalolo dipende dal flusso sanguigno epatico. T1 / 2 è di circa 8 ore (d, d-isomero è di circa 15 ore). Lo studio degli effetti del labetalolo è un buon esempio di applicazione di modelli farmacocinetici e farmacodinamici a un farmaco che è una miscela di isomeri con diversa farmacocinetica e attività (Donnelly e Macphee, 1991).

Elenco di farmaci beta-adrenergici bloccanti

  • I bloccanti selettivi del beta-1-adrenergico sono farmaci che bloccano i recettori β1-adrenergici nei reni e nel miocardio. Aumentano la resistenza del muscolo cardiaco alla fame di ossigeno, riducono la sua contrattilità. Con il tempestivo blocco adrenergico, il carico sul sistema cardiovascolare è ridotto, a seguito del quale è ridotta la probabilità di morte per insufficienza miocardica. I farmaci di nuova generazione praticamente non causano effetti indesiderati. Eliminano il broncospasmo e prevengono l'ipoglicemia. Pertanto, sono prescritti a persone che soffrono di malattie croniche dei bronchi, diabete mellito.
  • I beta-bloccanti non selettivi sono farmaci che riducono la sensibilità di tutti i tipi di recettori β-adrenergici nei bronchioli, nel miocardio, nel fegato e nei reni. Sono usati per prevenire le aritmie, ridurre la sintesi di renina da parte dei reni e migliorare le proprietà reologiche del sangue. I bloccanti adrenergici beta-2 impediscono la produzione di liquidi nella sclera dell'occhio, quindi è raccomandato per il trattamento sintomatico del glaucoma.

Maggiore è la selettività dei bloccanti adrenergici, minore è il rischio di complicanze. Pertanto, i farmaci di ultima generazione hanno molte meno probabilità di provocare reazioni avverse.

Gli adrenobloccanti selettivi inibiscono esclusivamente i recettori β1. Difficilmente influenzano i recettori β2 nell'utero, i muscoli scheletrici, i capillari, i bronchioli. Tali farmaci sono più sicuri, quindi vengono utilizzati nel trattamento di malattie cardiache con gravi problemi concomitanti.

Classificazione dei farmaci a seconda della solubilità in lipidi e acqua:

  • Lipofilo (timololo, oxprenololo) - solubile nei grassi, supera facilmente le barriere tissutali. Più del 70% dei componenti del farmaco viene assorbito nell'intestino. Consigliato per grave insufficienza cardiaca.
  • Idrofilo (sotalolo, atenololo) - leggermente solubile nei lipidi, quindi assorbito dall'intestino solo del 30-50%. I prodotti di decomposizione dei bloccanti adrenergici sono escreti principalmente dai reni, quindi vengono usati con cautela in caso di insufficienza renale.
  • Anfifilo (Celiprolol, Acebutolol) - facilmente solubile in grassi e acqua. Quando ingeriti, vengono assorbiti nell'intestino del 55-60%. I farmaci sono ammessi per insufficienza renale o epatica compensata.

Alcuni bloccanti adrenergici hanno un effetto simpaticomimetico: la capacità di stimolare i recettori β. Altri farmaci hanno un moderato effetto dilatante sui capillari.

Beta-bloccanti selettivi e non selettivi

Gruppo di blocco adrenergicoCon attività simpaticomimeticaNessuna attività simpaticomimetica
cardioselettivoceliprolol
non cardioselettivoDilevll
con le proprietà dei bloccanti αbucindolol

Se il farmaco appartiene ai beta-bloccanti, viene assunto solo su raccomandazione di un medico nel dosaggio prescritto da lui. L'abuso di questo tipo di medicina è pericoloso con un forte calo di pressione, attacchi di asma e un battito cardiaco lento.

  • Nitrati. L'effetto vasodilatatore sui capillari è potenziato, la bradicardia è livellata dalla tachicardia.
  • Alpha blockers. Le medicine si rafforzano reciprocamente. Ciò porta a un effetto ipotensivo più potente, una diminuzione della resistenza vascolare periferica.
  • Diuretici. I bloccanti adrenergici impediscono il rilascio di renina dai reni. Per questo motivo, aumenta il periodo di azione dei farmaci diuretici.

È severamente vietato combinare i bloccanti adrenergici con gli antagonisti del calcio. Questo è pericoloso con complicazioni cardiache: una diminuzione della frequenza cardiaca e la forza delle contrazioni del miocardio.

I beta-bloccanti non possono essere combinati con questi medicinali senza la raccomandazione del medico:

  • Glicosidi cardiaci. Aumenta il rischio di bradiaritmia, una diminuzione delle contrazioni del miocardio.
  • Antistaminici. L'effetto antiallergico è indebolito.
  • Sympatolytics. L'effetto simpatico sul muscolo cardiaco è ridotto, che è irto di complicazioni cardiologiche.
  • Inibitori MAO. Il rischio di un eccessivo aumento della pressione sanguigna e aumenti della crisi ipertensiva.
  • Agenti antidiabetici. L'effetto ipoglicemizzante aumenta più volte.
  • Coagulanti indiretti. L'attività antitrombotica dei farmaci è ridotta.
  • Salicilati. Gli adrenolitici riducono la loro attività antinfiammatoria.

Β-bloccanti non selettivi [modifica | modifica codice]

Farmacocinetica A causa del metabolismo attivo, il primo passaggio attraverso il fegato rende la biodisponibilità di carvedilolo solo del 25–35%. La principale via di eliminazione è il metabolismo epatico. La maggior parte del farmaco viene eliminata con T1 / 2 per circa 2 ore e la quantità rimanente con T1 / 2 è di 7-10 ore.

Applicazione. Con l'ipertensione arteriosa, di solito vengono prescritti prima 6,25 mg 2 volte al giorno. Se l'effetto è insufficiente, la dose viene gradualmente aumentata; la dose massima è di solito 25 mg 2 volte al giorno. Con insufficienza cardiaca, è necessaria grande cautela in relazione al rischio di un improvviso deterioramento della funzione di pompaggio del cuore. Di norma, iniziano con una dose di 3,125 mg 2 volte al giorno e aumentano sotto stretto controllo.

Β-bloccanti non selettivi [modifica | modifica codice]

Applicazione. Le dosi e il regime di metoprololo per ipertensione arteriosa e malattia coronarica sono abbastanza ben stabiliti. Con l'ipertensione arteriosa, di solito inizia con 100 mg / die per bocca. Ogni settimana, la dose può essere aumentata per raggiungere il livello richiesto di pressione sanguigna. In genere, la dose è divisa in 2 dosi, sebbene una singola dose sia talvolta efficace (in quest'ultimo caso, è necessario assicurarsi che la pressione sanguigna sia mantenuta a un livello soddisfacente durante il giorno).

È un β1-bloccante selettivo senza attività simpaticomimetica interna (Wadworth et al., 1991). L'atenololo ha un'alta solubilità in acqua e quindi penetra male nella barriera emato-encefalica. Il Tatenololo è leggermente più alto del Metoprololo.

Farmacocinetica L'atenololo viene assorbito dal tratto digestivo solo del 50%, ma la maggior parte di questa quantità entra nella circolazione sistemica. Le fluttuazioni individuali nelle sue concentrazioni sieriche sono relativamente piccole - la concentrazione sierica massima in diversi pazienti varia solo 4 volte (Cruickshank, 1980).

Applicazione. Con l'ipertensione arteriosa, di solito inizia con 50 mg una volta al giorno per bocca. Se dopo alcune settimane non si ottiene un risultato soddisfacente, la dose può essere aumentata a 1 mg / die. Un ulteriore aumento della dose di solito non dà alcun effetto. L'atenololo in associazione con diuretici si è dimostrato efficace negli anziani con ipertensione sistolica.

È un β1-bloccante selettivo con un'azione molto breve. Non ha quasi alcuna attività simpaticomimetica interna, inoltre non ha un effetto simile alla chinidina. Esmolol viene somministrato per via endovenosa nei casi in cui è necessario ottenere un blocco a breve termine dei recettori β-adrenergici, nonché nei pazienti gravi che, a causa dell'elevata probabilità di bradicardia, insufficienza cardiaca o brusco calo della pressione sanguigna, più a lungo i farmaci che agiscono sono troppo pericolosi.

Farmacocinetica e uso. T1 / 2 di esmolol è di circa 8 minuti e il volume di distribuzione è di circa 2 l / kg. C'è un legame estere nella sua molecola, e quindi viene rapidamente idrolizzato dalle esterasi dei globuli rossi. T1 / 2 del prodotto di idrolisi è molto più grande (4 ore) e con l'infusione prolungata di esmololo, questo metabolita si accumula (Benfleld e Sorkin, 1987); tuttavia, la sua attività di blocco β-adrenergico è 500 volte inferiore a quella dell'esmololo (Reynolds et al., 1986). In futuro, viene escreto nelle urine.

Esmolol provoca un blocco rapido ea breve termine dei recettori β-adrenergici. Il massimo effetto emodinamico si ottiene 10 minuti dopo l'introduzione di una dose satura; 20 minuti dopo la cessazione dell'infusione, l'effetto β-bloccante è significativamente ridotto. In soggetti sani, esmolol può causare un forte calo della pressione sanguigna; il meccanismo di questo fenomeno non è noto (Reilly et al., 1985).

Poiché esmolol viene utilizzato in situazioni di emergenza quando è necessario ottenere il blocco più rapido possibile dei recettori β-adrenergici, il metodo della sua applicazione è il seguente. Innanzitutto, viene somministrata una parte della dose di saturazione, quindi viene avviata un'infusione continua; se l'effetto desiderato non viene osservato dopo 5 minuti, ripetere la dose di saturazione e aumentare la velocità di infusione. Quindi questo ciclo (con un graduale aumento della velocità di infusione) viene ripetuto fino a raggiungere il risultato desiderato, ad esempio il livello richiesto di frequenza cardiaca o pressione sanguigna.

È un β1-bloccante selettivo con moderata attività simpaticomimetica interna. Farmacocinetica L'acbutololo è ben assorbito dal tratto gastrointestinale e quindi si trasforma rapidamente in un metabolita attivo (diacetololo), che determina principalmente l'attività di blocco β-adrenergico del farmaco (Singh et al., 1985). L'acido T1 / 2 acebutololo è di circa 3 ore e il diacetololo è di 8-12 ore. Il diacetololo viene escreto immodificato nelle urine.

Applicazione. Con l'ipertensione arteriosa, di solito iniziano 400 mg / die per bocca. L'assobutololo può essere assunto una volta, ma di solito per mantenere un livello stabile di pressione sanguigna, la dose deve essere suddivisa in 2 dosi. Di norma, si ottiene un risultato soddisfacente alla dose di 400-800 mg / die (l'intervallo di dose giornaliero è di 200-1200 mg). Con le aritmie ventricolari, acebutolop viene assunto 2 volte al giorno.

Attualmente, molti altri beta-bloccanti sono stati sviluppati e in misura maggiore o minore. Bopindololo (non applicabile negli Stati Uniti), karteololo, oxprenololo e penbutololo sono beta-bloccanti non selettivi con attività simpaticomimetica interna. Medroxapol e bucindolol sono β-bloccanti non selettivi, che hanno anche attività di blocco A1 (RosendorfT, 1993).

Il levobunololo e il metipranololo sono anche beta-bloccanti non selettivi usati localmente per il glaucoma (Brooksand Gillies, 1992). Il bisoprololo e il nebivololo sono bloccanti selettivi del β1 senza attività simpaticomimetica interna (Jamin et al., 1994; Van de Water et al., 1988). Betaxolol è un β1-bloccante selettivo utilizzato internamente per l'ipertensione e localmente per il glaucoma.

Apparentemente, causa meno frequentemente il broncospasmo rispetto ai preparati oftalmici con β-bloccanti indiscriminati timololo e levobunololo. Esistono anche prove del fatto che i colliri con cartololo hanno meno probabilità di avere effetti collaterali sistemici rispetto alle gocce con timololo, probabilmente a causa del fatto che il cartololo ha un'attività simpaticomimetica interna.

Tuttavia, è necessaria cautela quando si utilizza il cartololo localmente (Chrisp and Sorkin, 1992). Il celiprololo è un β1-bloccante selettivo con moderata attività β2-adrenostimolante e con un debole effetto vasodilatatore aggiuntivo di natura sconosciuta (Milne e Buckely, 1991). Il sotalolo è un β-bloccante non selettivo senza azione simile alla chinidina.

La maggior parte degli effetti collaterali dei beta-bloccanti è dovuta al loro effetto principale. Gli effetti collaterali non associati al blocco del beta-adrenorecettore sono rari.

Il sistema cardiovascolare Nei pazienti con danno miocardico, i beta-bloccanti possono causare insufficienza cardiaca, poiché in tali pazienti il ​​tono simpatico è di primaria importanza per la funzione di pompaggio del cuore. Ciò include principalmente pazienti con insufficienza cardiaca compensata, infarto del miocardio, cardiomegalia.

Non è noto se i beta-bloccanti con attività simpaticomimetica interna o azione vasodilatatrice diretta presentino vantaggi in tali casi. Allo stesso tempo, ci sono prove convincenti che in un determinato contingente di pazienti con insufficienza cardiaca l'uso costante di bloccanti beta-adrenergici aumenta l'aspettativa di vita (vedere sotto, così come Ch. 34).

La riduzione della frequenza cardiaca è una reazione naturale ai beta-bloccanti. Allo stesso tempo, con violazioni della conduzione AV, questi farmaci possono causare aritmie pericolose. Prestare particolare attenzione se il paziente assume contemporaneamente verapamil o altri farmaci antiaritmici che hanno un effetto cronotropico o dromotropico negativo.

Alcuni pazienti lamentano che i beta-bloccanti causano estremità fredde. A volte (anche se raramente), questi farmaci aggravano la malattia vascolare periferica (Lepantalo, 1985); La sindrome di Raynaud può svilupparsi. La probabilità di sviluppare una claudicatio intermittente è apparentemente estremamente piccola e i vantaggi dei bloccanti β-adrenergici con una combinazione di cardiopatia coronarica e malattie vascolari periferiche sono incondizionati.

La sospensione improvvisa dei beta-bloccanti dopo un uso prolungato può aggravare l'angina pectoris e aumentare il rischio di morte improvvisa. I meccanismi di questo non sono completamente chiari, sebbene sia noto che nei pazienti che hanno assunto alcuni di questi farmaci per un lungo periodo, dopo il loro ritiro, la sensibilità ai β-adrenostimulanti è aumentata. Quindi, sullo sfondo dei beta-bloccanti, l'effetto cronotropico dell'isoprenalina è ridotto e l'improvvisa cancellazione del propranololo porta ad un aumento dell'azione dell'isoprenalina.

Questa maggiore sensibilità si sviluppa diversi giorni dopo l'interruzione del propranololo e può durare fino a una settimana (Nattel etal., 1979). Può essere ridotto se poche settimane prima dell'astinenza iniziano a ridurre gradualmente la dose del farmaco (Rangnoetal., 1982). Un aumento della sensibilità all'isoprenalina si osserva anche dopo l'interruzione del metoprololo, ma non del pindololo (Rangno e Langlois, 1982).

Nei pazienti che assumono propranololo per lungo tempo, la densità dei recettori β-adrenergici sui linfociti aumenta, e in quelli che assumono pindololo, al contrario (Hedberg et al., 1986). Il metodo ottimale per cancellare i beta-bloccanti non è stato ancora stabilito, ma in ogni caso è meglio ridurre gradualmente la loro dose e in questo momento limitare l'attività fisica.

Sistema respiratorio L'effetto collaterale più importante dei bloccanti β-adrenergici è associato al blocco dei recettori β2-adrenergici dei muscoli lisci dei bronchi. Questi recettori svolgono un ruolo importante nell'espansione dei bronchi nei pazienti con lesioni polmonari ostruttive e i bloccanti P possono causare broncospasmo potenzialmente letale in tali pazienti. La probabilità di questa complicazione è minore se il paziente assume selettivi β1-bloccanti o farmaci con un effetto β2-adrenostimolante.

Elenco di farmaci beta-adrenergici bloccanti

Indicazioni per l'uso di bloccanti adrenergici non selettivi:

  • tremori;
  • ipertensione;
  • palpitazioni cardiache dolorose;
  • prolasso della valvola mitrale;
  • intensa angina pectoris;
  • sindrome colecistocardica;
  • alta pressione intraoculare;
  • cardiomiopatia;
  • prevenzione delle aritmie ventricolari;
  • avvertimento del rischio di infarto del miocardio.

I bloccanti adrenergici selettivi agiscono sul miocardio, senza quasi alcun effetto sui capillari. Pertanto, tali mezzi trattano le patologie cardiache:

  • attacco di cuore;
  • aritmia parossistica;
  • malattia coronarica;
  • distonia neurocircolatoria;
  • tachicardia atriale;
  • fibrillazione atriale;
  • prolasso della valvola sinistra.

I beta-bloccanti con le proprietà degli α-adrenolitici sono usati nella terapia di combinazione:

  • glaucoma;
  • insufficienza miocardica;
  • ipertensione e crisi ipertensiva;
  • aritmie.

I farmaci che influenzano l'attività contrattile del miocardio non possono essere utilizzati per l'automedicazione. La terapia irrazionale è irta di un aumento del carico sul sistema vascolare e dell'arresto cardiaco.

Metabolismo. Come già accennato, i beta-bloccanti possono appianare i segni dell'imminente ipoglicemia e inoltre possono rallentare il recupero dopo l'ipoglicemia indotta dall'insulina. A questo proposito, nei pazienti con ipoglicemia a rischio di diabete mellito, i beta-bloccanti devono essere usati con estrema cautela, preferendo i beta-bloccanti selettivi.

Altri effetti collaterali Non è stata stabilita la probabilità di compromissione della funzione sessuale negli uomini con ipertensione arteriosa che assumono β-bloccanti. Questi agenti vengono sempre più utilizzati in gravidanza, ma la loro sicurezza nelle donne in gravidanza non è ancora del tutto chiara (Widerhom et al., 1987).

Avvelenamento. I segni dell'avvelenamento da blocco β-adrenergico dipendono dalle proprietà di un particolare farmaco, in particolare dalla selettività per i recettori β1-adrenergici, dall'attività simpaticomimetica interna e da un'azione simile alla chinidina (Frishman etal., 1984). I sintomi più comuni sono ipotensione arteriosa, bradicardia, rallentamento della conduzione AV, espansione del complesso QRS.

Sono possibili crisi epilettiche e depressione. L'ipoglicemia è rara, anche il broncospasmo - a meno che non ci siano lesioni polmonari ostruttive -. Con grave bradicardia, viene utilizzata l'atropina, ma a volte è necessario ricorrere alla stimolazione. Con ipotensione arteriosa, possono essere necessarie grandi dosi di isoprenalina o a-adrenostimolanti. Il glucagone è efficace: gli effetti cronotropici e inotropi positivi di questo farmaco non sono dovuti all'attivazione dei recettori β-adrenergici.

Interazioni farmacologiche. Descritto come farmacocinetico. e interazioni farmacodinamiche tra β-bloccanti e altri farmaci. L'assorbimento dei beta-bloccanti diminuisce con l'assunzione di colestiramina, colestipolo e sali di alluminio. La fenitoina, la rifampicina, il fenobarbital e i farmaci correlati, così come le sostanze del fumo di tabacco, inducono enzimi epatici, che possono portare a una diminuzione delle concentrazioni sieriche di β-bloccanti con eliminazione prevalentemente epatica (ad esempio, propranololo).

Le interazioni farmacodinamiche comprendono, ad esempio. mutuo potenziamento degli effetti sul sistema di conduzione cardiaca di β-bloccanti e antagonisti del calcio. Spesso cercano di utilizzare questo tipo di sinergismo tra β-bloccanti e altri farmaci antiipertensivi per ridurre in modo più efficace la LA. Al contrario, l'effetto ipotensivo dei beta-bloccanti diminuisce sullo sfondo di indometacina e altri FANS (cap. 27).

I beta-bloccanti sono ampiamente usati per ipertensione arteriosa (Ch. 33), angina pectoris e disturbi della circolazione coronarica acuta (Ch. 32), insufficienza cardiaca (Ch. 34). Inoltre, vengono spesso utilizzati per aritmie sopraventricolari e ventricolari (cap. 35).

Infarto miocardico Di grande interesse è l'uso di beta-bloccanti nel periodo acuto di infarto del miocardio e per prevenire attacchi di cuore ripetuti.

Numerosi studi hanno dimostrato che l'uso di questi farmaci nel primo periodo di infarto del miocardio, seguito dalla loro assunzione costante, riduce la mortalità del 25% (Freemantle et al., 1999). I meccanismi di un tale effetto benefico dei beta-bloccanti non sono stati completamente compresi. Forse, un ruolo nella riduzione della domanda di ossigeno del miocardio, nella ridistribuzione del flusso sanguigno coronarico e nell'azione antiaritmica.

La somministrazione a breve termine di beta-bloccanti sembra essere molto meno efficace. Negli studi sulla prevenzione dell'infarto miocardico ricorrente, sono stati ottenuti i dati più convincenti per propranololo, metoprololo e timololo. Nonostante ciò, molti pazienti che hanno avuto un infarto del miocardio non ricevono β-bloccanti.

Insufficienza cardiaca È noto che i beta-bloccanti possono aggravare l'insufficienza cardiaca nei pazienti con danno miocardico, ad esempio con cardiomiopatia ischemica o dilatativa. Pertanto, l'ipotesi che i beta-bloccanti possano essere efficaci nel trattamento a lungo termine dell'insufficienza cardiaca, inizialmente ha causato sfiducia tra i medici.

Teerlink e Massie, 1999; vedi anche il cap. 34). Questo è un esempio interessante di come i preparati di un intero gruppo, inizialmente considerati quasi assolutamente controindicati a una determinata malattia, siano diventati in seguito uno dei pilastri del suo trattamento.

Nell'insufficienza cardiaca, la sensibilità miocardica alle catecolamine cambia. È noto che il tono simpatico è aumentato in tali sale da ballo (Bristow, 1993). In molti animali da esperimento, la somministrazione di β-adrenostimulanti può portare a cardiomiopatia. Un'espressione eccessiva dei recettori β-adrenergici nei topi è anche accompagnata da cardiomiopatia dilatativa (Engelhardt et al., 1999).

Nel miocardio di pazienti in animali da esperimento con insufficienza cardiaca, sono stati riscontrati molti cambiamenti nei sistemi di trasmissione del segnale intracellulare da recettori β-adrenergici (Post et al., 1999). Quasi sempre, si osserva una diminuzione della densità e una violazione della funzione dei recettori β1-adrenergici, portando a una diminuzione dell'effetto inotropico positivo mediato da questi recettori. Forse questo fenomeno è in parte dovuto alla maggiore espressione della chinasi del recettore β-adrenergico GRK2 (Lefkowitz et al., J 2000; vedere anche il capitolo 6).

È interessante notare che, nell'insufficienza cardiaca, l'espressione dei recettori β2-adrenergici è relativamente invariata. Entrambi i recettori β1 e β2-adrenergici attivano l'adenilato ciclasi attraverso la proteina G „, tuttavia, ci sono prove che la stimolazione dei recettori β2-adrenergici porta anche all'attivazione della proteina G. Forse quest'ultimo effetto non solo riduce l'effetto inotropico positivo dell'attivazione del recettore β2-adrenorecettore, ma innesca anche altri modi di trasmissione del segnale intracellulare (Lefkowitz et al., 2000). Con la sovraespressione dei recettori β2-adrenergici nel cuore dei topi, si osserva un aumento della contrattilità senza insufficienza cardiaca (Liggett et al., 2000).

Non sono stati stabiliti i meccanismi con cui i β-bloccanti riducono la mortalità per insufficienza cardiaca. C'è poco di sorprendente in questo - i meccanismi dell'effetto ipotensivo di questi agenti non sono stati completamente chiariti e un numero enorme di lavori è stato loro dedicato (Cap. 33). Esistono diverse ipotesi e tutte richiedono una conferma sperimentale.

L'interesse per questo problema è tutt'altro che teorico: comprendere l'azione dei beta-bloccanti nell'insufficienza cardiaca può portare a una scelta più mirata di farmaci e allo sviluppo di nuovi farmaci con l'effetto desiderato. Le differenze tra la funzione dei recettori β1- e β2-adrenergici nell'insufficienza cardiaca sono un esempio di quanto sia complesso il ruolo degli effetti adrenergici in questa condizione.

Come già accennato, ci sono diverse ipotesi riguardanti gli effetti benefici dei beta-bloccanti nell'insufficienza cardiaca. In primo luogo, un eccesso di catecolamine ha un effetto cardiotossico, specialmente attraverso i recettori β1-adrenergici e l'eliminazione di questa azione può influire positivamente sulla funzione miocardica.

In secondo luogo, il blocco dei recettori β-adrenergici può impedire la ricostruzione post-infarto del ventricolo sinistro, che di solito disturba l'attività del cuore. È interessante notare che l'attivazione dei recettori β-adrenergici può portare all'apoptosi dei cardiomiociti (Singh et al., 2000). Infine, alcuni β-bloccanti possono avere effetti importanti che non sono correlati al loro effetto principale.

Test, tra cui un gran numero di test nella sala da ballo, hanno dimostrato che con insufficienza cardiaca da lieve a moderata, alcuni β-bloccanti possono migliorare la funzione miocardica e aumentare l'aspettativa di vita. Dati affidabili da studi controllati sono stati ottenuti per molti di questi farmaci. È importante sottolineare tale azione benefica

Nonostante il gran numero di farmaci che influenzano la trasmissione adrenergica e il loro ampio uso in vari campi della medicina, lo sviluppo di nuovi farmaci di questo tipo, sia per compiti scientifici che pratici, è di grande interesse. Gli studi biologici molecolari sull'espressione di diversi sottotipi e sottogruppi di recettori adrenergici hanno notevolmente superato lo studio del ruolo fisiologico di tutti questi recettori in diversi organi.

Poiché è stato chiaramente dimostrato che tutti questi recettori sono prodotti di singoli geni, i farmacologi hanno avuto l'opportunità unica di sviluppare nuovi farmaci che possono influenzare diversi recettori in diversi organi o dipartimenti del sistema nervoso centrale. Ciò fornirà una terapia più mirata, espanderà le sue capacità e ridurrà il rischio di effetti collaterali.

Ci sono sempre più nuovi farmaci che stimolano e bloccano i recettori adrenergici, ma allo stesso tempo, il significato clinico delle caratteristiche farmacologiche dei farmaci esistenti non è sempre chiarito. Lo studio delle differenze tra i diversi recettori adrenergici a livello molecolare consente di sviluppare intenzionalmente agenti che agiscono selettivamente su uno o l'altro di questi recettori.

Principi per la selezione di β-bloccanti [modifica | modifica codice]

Attualmente, ci sono molti β-bloccanti. Differiscono in selettività per recettori β1-adrenergici, solubilità dei grassi, durata dell'azione, attività simpaticomimetica interna (compresa la capacità di stimolare più o meno i recettori β1- e β2-adrenergici), attività di blocco α1-adrenergico e azione vasodilatatrice non adrenergica.

le differenze individuali nella risposta ai beta-bloccanti sono molto grandi. Insieme allo sviluppo di nuovi farmaci con nuovi meccanismi d'azione, sono necessari intensi studi clinici per identificare i benefici di tali farmaci in varie condizioni - malattia coronarica (incluso infarto miocardico), ipertensione arteriosa, insufficienza cardiaca, ecc.

Pertanto, è stato scoperto, ad esempio, che il Carvedilolo (un β-bloccante con attività vasodilatatrice e antiossidante), usato come coadiuvante della terapia convenzionale per l'insufficienza cardiaca, riduce la mortalità per questa condizione. Il chiarimento dei meccanismi di un tale effetto positivo dei beta-bloccanti nell'insufficienza cardiaca può portare allo sviluppo di farmaci con proprietà appropriate e, quindi, più efficaci.

Con l'adenoma prostatico, gli α1-bloccanti vengono sempre più utilizzati, anche se i test comparativi dei farmaci in questo gruppo non sono ancora sufficienti. Gli studi di questi farmaci sono complicati dal fatto che molti sintomi soggettivi nell'adenoma prostatico sono mediati dai recettori α1-adrenergici non di questa stessa ghiandola, ma, apparentemente, dei suoi neuroni innervanti.

Teoricamente, gli α1-bloccanti dovrebbero essere particolarmente utili per l'ipertensione arteriosa, poiché hanno un effetto benefico sul profilo lipidico del sangue e sulla tolleranza al glucosio; tuttavia, in pratica i loro benefici devono ancora essere dimostrati utilizzando criteri chiari come, ad esempio, l'incidenza di infarto del miocardio o ictus.

Questa domanda è complicata dal fatto che, come recentemente dimostrato, la monoterapia dell'ipertensione arteriosa con doxazosina spesso porta a insufficienza cardiaca rispetto alla monoterapia con un diuretico. La scoperta di diversi sottogruppi di recettori α1-adrenergici ci consente di sperare nello sviluppo di nuovi farmaci che agiscono selettivamente sui recettori adrenergici, ad esempio la ghiandola prostatica o i vasi sanguigni.

Gli adrenostimolanti alfa-2 (ad es. Clonidina) sono usati principalmente per l'ipertensione arteriosa. Allo stesso tempo, lo studio della funzione fisiologica di diversi sottogruppi di recettori α2-adrenergici consentirà probabilmente lo sviluppo di stimolatori selettivi di questi recettori (Linket al., 1996). Tali farmaci, come la dexmedetomidina, possono essere più efficaci e sicuri dei farmaci usati per combattere il dolore e con l'anestesia generale (cap. 14). Gli adrenostimolanti alfa-2 si sono dimostrati promettenti rimedi sperimentali per l'ischemia del cervello e del miocardio.

Caratteristiche e regole di ammissione

Se un cardiologo prescrive bloccanti adrenergici, dovresti parlargli dell'uso sistematico di farmaci da prescrizione e da banco. È necessario informare lo specialista di gravi patologie concomitanti - enfisema, disturbi del ritmo sinusale, asma bronchiale.

Per evitare reazioni avverse e complicanze, i bloccanti adrenergici vengono utilizzati secondo le istruzioni:

  • le compresse vengono assunte dopo i pasti;
  • durante la terapia, monitorare la frequenza cardiaca;
  • in caso di deterioramento del benessere, consultare un medico;
  • la terapia non si ferma senza la raccomandazione di uno specialista.

Il dosaggio e la durata del trattamento dipendono dal tipo di malattia e sono determinati dal medico. Non puoi combinare i bloccanti adrenergici con altri farmaci o alcol. La violazione delle regole per l'uso del beta-adrenolitico è irta di aggravamento dello stato di salute.

Conseguenze indesiderate

I farmaci adrenolitici hanno un effetto irritante sulla mucosa gastrointestinale. Ecco perché devono essere assunti durante o dopo i pasti. Un sovradosaggio e l'uso prolungato di beta-bloccanti influisce negativamente sul lavoro dei sistemi genito-urinario, digestivo, respiratorio ed endocrino. Pertanto, è estremamente importante osservare il dosaggio prescritto dal medico.

Possibili effetti collaterali:

  • iperglicemia;
  • attacco di angina;
  • broncospasmo;
  • diminuzione della libido;
  • diminuzione del flusso sanguigno renale;
  • stato depressivo;
  • labilità emotiva;
  • violazione della percezione del gusto;
  • bradicardia;
  • dolori addominali;
  • diminuzione dell'acuità visiva;
  • attacchi di asma;
  • disturbi delle feci;
  • disturbi del sonno.

I pazienti insulino-dipendenti devono essere consapevoli dell'aumentato rischio di coma ipoglicemico durante l'assunzione di farmaci antidiabetici e adrenolitici.

controindicazioni

Gli adrenolitici β1 e β2 hanno controindicazioni simili. I farmaci non sono prescritti per:

  • blocco atrioventricolare;
  • bradicardia;
  • ipotensione ortostatica;
  • blocco senoatriale;
  • insufficienza ventricolare sinistra;
  • cirrosi terminale del fegato;
  • malattia polmonare ostruttiva;
  • insufficienza renale scompensata;
  • patologie croniche dei bronchi;
  • angina pectoris vasospastica;
  • insufficienza miocardica acuta.

I bloccanti adrenergici selettivi non vengono assunti in caso di alterata circolazione periferica, gravidanza e allattamento.

Sindrome da astinenza e come prevenirla

Un forte rifiuto della terapia dopo un prolungato blocco adrenergico porta alla sindrome da astinenza, che si manifesta:

  • aritmia;
  • aumento della frequenza cardiaca;
  • attacchi di angina;
  • battito cardiaco.

Il gruppo di beta-bloccanti riduce la sensibilità dei recettori agli ormoni surrenali. Il corpo sta cercando di compensare ciò aumentando il numero di cellule bersaglio per l'adrenalina e la noradrenalina. Inoltre, i farmaci di questo gruppo inibiscono la trasformazione della tiroxina in triiodotironina. Pertanto, il rifiuto delle pillole porta ad un forte aumento del sangue degli ormoni tiroidei.

Per impedire il ritiro, è necessario:

  • ridurre gradualmente la dose di bloccanti adrenergici nell'arco di 1.5-2 settimane;
  • limitare temporaneamente il carico;
  • includere agenti antianginosi in terapia;
  • limitare l'uso di farmaci che abbassano la pressione sanguigna.

I beta-bloccanti sono farmaci il cui sovradosaggio è irto di complicanze cardiologiche e persino di insufficienza cardiaca. Pertanto, prima di assumere pillole e aumentare il dosaggio, devono consultare un medico. Un trattamento adeguato riduce il rischio di reazioni avverse e conseguenze indesiderate.

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Svetlana Borszavich

Medico generico, cardiologo, con lavoro attivo in terapia, gastroenterologia, cardiologia, reumatologia, immunologia con allergologia.
Ottima conoscenza dei metodi clinici generali per la diagnosi e il trattamento delle malattie cardiache, nonché elettrocardiografia, ecocardiografia, monitoraggio del colera su un elettrocardiogramma e monitoraggio giornaliero della pressione sanguigna.
Il complesso terapeutico sviluppato dall'autore aiuta in modo significativo con lesioni cerebrovascolari e disturbi metabolici nel cervello e malattie vascolari: ipertensione e complicanze causate dal diabete.
L'autore è membro della European Society of Therapists, partecipa regolarmente a conferenze e congressi scientifici nel campo della cardiologia e della medicina generale. Ha partecipato più volte a un programma di ricerca presso un'università privata in Giappone nel campo della medicina ricostruttiva.

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