Peran potensial interaksi genetik dan lingkungan dalam gangguan spektrum autisme

autisme

Para peneliti di Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health telah menunjukkan dalam studi organoid otak bahwa paparan pestisida umum bersinergi dengan mutasi gen terkait autisme yang sering terjadi.

Hasilnya merupakan salah satu bukti paling jelas bahwa faktor genetik dan lingkungan mungkin dapat bergabung untuk mengganggu perkembangan saraf. Para peneliti menduga bahwa faktor genetik dan lingkungan mungkin berkontribusi pada peningkatan prevalensi gangguan spektrum autisme, gangguan perkembangan yang ditandai dengan fungsi kognitif, sosial, dan gangguan komunikasi.

Penggunaan organoid otak dalam penelitian ini juga menunjukkan jalan menuju eksperimen yang lebih cepat, lebih murah, dan lebih relevan dengan manusia di bidang ini jika dibandingkan dengan penelitian pada hewan tradisional.

Model organoid otak, yang dikembangkan oleh para peneliti Bloomberg School, terdiri dari bola-bola sel yang dibedakan dari kultur sel induk manusia dan meniru otak manusia yang sedang berkembang. Para peneliti menemukan dalam penelitian bahwa klorpirifos, pestisida umum yang diduga berkontribusi terhadap perkembangan neurotoksisitas dan risiko autisme, secara dramatis mengurangi kadar protein CHD8 dalam organoid. PJK8 adalah pengatur aktivitas gen yang penting dalam perkembangan otak. Mutasi pada gennya, yang mengurangi aktivitas PJK8, adalah salah satu dari 100 lebih faktor risiko genetik untuk autisme yang sejauh ini telah diidentifikasi.

Studi, yang muncul online 14 Juli di Perspektif Kesehatan Lingkungan, adalah yang pertama menunjukkan dalam model manusia bahwa faktor risiko lingkungan dapat memperkuat efek faktor risiko genetik untuk autisme.

"Ini adalah langkah maju dalam menunjukkan interaksi antara genetika dan lingkungan dan peran potensialnya untuk gangguan spektrum autisme," kata pemimpin studi Lena Smirnova, Ph.D., rekan peneliti di Departemen Kesehatan dan Teknik Lingkungan di Sekolah Bloomberg. .

Secara klinis langka baru-baru ini 40 tahun yang lalu, gangguan spektrum autisme sekarang terjadi pada sekitar dua persen dari kelahiran hidup, menurut Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit.

“Peningkatan diagnosis autisme dalam beberapa dekade terakhir sulit untuk dijelaskan — tidak mungkin ada perubahan genetik di seluruh populasi dalam waktu sesingkat itu, tetapi kami juga belum dapat menemukan paparan lingkungan yang cukup menjelaskannya. ,” kata rekan penulis studi Thomas Hartung, MD, Ph.D., profesor dan Ketua Doerenkamp-Zbinden di Departemen Kesehatan dan Teknik Lingkungan Sekolah Bloomberg. Hartung juga direktur Pusat Alternatif untuk Pengujian Hewan di Sekolah Bloomberg. “Bagi saya, penjelasan terbaik melibatkan kombinasi faktor genetik dan lingkungan,” kata Hartung.

Bagaimana faktor lingkungan dan kerentanan genetik berinteraksi untuk meningkatkan risiko gangguan spektrum autisme sebagian besar masih belum diketahui, sebagian karena interaksi ini sulit dipelajari. Eksperimen tradisional dengan hewan laboratorium mahal dan, terutama untuk gangguan yang melibatkan otak dan kognisi, relevansinya terbatas pada manusia.

Kemajuan dalam metode sel induk dalam beberapa dekade terakhir telah memungkinkan peneliti untuk menggunakan sel kulit manusia yang dapat diubah pertama menjadi sel induk dan kemudian menjadi hampir semua jenis sel dan dipelajari di laboratorium. Dalam beberapa tahun terakhir, para ilmuwan telah berkembang melampaui kultur sel piring laboratorium sederhana untuk membuat kultur organoid tiga dimensi yang lebih mewakili kompleksitas organ manusia.

Untuk studi mereka, para peneliti menggunakan organoid otak untuk memodelkan efek dari gangguan gen CHD8 yang dikombinasikan dengan paparan klorpirifos. Sebuah kelompok yang dipimpin oleh rekan penulis Herbert Lachman, MD, profesor di Albert Einstein College of Medicine, merekayasa sel-sel yang membentuk organoid untuk kekurangan satu dari dua salinan normal gen CHD8. Ini memodelkan pelemahan aktivitas gen PJK8 yang substansial, tetapi kurang dari total, mirip dengan yang terlihat pada orang yang memiliki mutasi PJK dan autisme. Para peneliti kemudian meneliti efek tambahan dari paparan klorpirifos, yang masih banyak digunakan pada produk pertanian di AS dan luar negeri.

“Dosis tinggi, paparan eksperimental jangka pendek tidak mencerminkan situasi kehidupan nyata, tetapi mereka memberi kita titik awal untuk mengidentifikasi varian genetik yang mungkin membuat individu lebih rentan terhadap racun,” kata Smirnova. “Sekarang kita dapat mengeksplorasi bagaimana gen lain dan zat yang berpotensi beracun berinteraksi.”

Para peneliti menemukan bahwa organoid otak dengan hanya satu salinan gen CHD8 hanya memiliki dua pertiga tingkat normal protein CHD8 dalam sel mereka, tetapi paparan klorpirifos mendorong tingkat CHD8 jauh lebih rendah, mengubah kelangkaan sedang menjadi parah. Paparan menunjukkan dengan jelas bagaimana faktor lingkungan dapat memperburuk efek genetik, kemungkinan memperburuk perkembangan dan gejala penyakit.

Sebagai bagian dari studi mereka, para peneliti menyusun daftar molekul dalam darah, urin, dan jaringan otak yang penelitian sebelumnya telah terbukti berbeda pada pasien spektrum autisme. Mereka menemukan bahwa tingkat beberapa biomarker autisme yang nyata ini juga berubah secara signifikan dalam organoid oleh defisiensi CHD8 atau paparan klorpirifos, dan lebih dari itu oleh keduanya.

“Dalam hal ini, kami menunjukkan bahwa perubahan organoid ini mencerminkan perubahan yang terlihat pada pasien autisme,” kata Smirnova.

Temuan ini, menurut para peneliti, membuka jalan untuk studi lebih lanjut tentang interaksi gen-lingkungan dalam penyakit menggunakan organoid yang diturunkan dari manusia.

"Penggunaan model tiga dimensi, yang diturunkan dari manusia, seperti otak seperti yang ada dalam penelitian ini adalah cara yang baik untuk mempelajari interaksi faktor genetik dan lingkungan pada autisme dan gangguan perkembangan saraf lainnya," kata Hartung.