Para peneliti menggunakan pengeditan prenatal dalam model praklinis untuk memperbaiki penyakit penyimpanan lisosom

bayi

Menambah kumpulan literatur yang menunjukkan kelayakan mengoreksi penyakit genetik mematikan sebelum lahir, para peneliti di Rumah Sakit Anak Philadelphia (CHOP) telah menggunakan pengeditan basis DNA dalam model tikus prenatal untuk memperbaiki penyakit penyimpanan lisosom yang dikenal sebagai sindrom Hurler. Menggunakan editor basa adenin yang disampaikan dalam vektor virus terkait adeno, para peneliti mengoreksi mutasi basa tunggal yang bertanggung jawab atas kondisi tersebut, yang dimulai sebelum kelahiran dan mempengaruhi banyak organ, dengan potensi menyebabkan kematian pada masa kanak-kanak jika tidak diobati.

Temuan itu dipublikasikan hari ini di Alam Komunikasi.

“Studi ini menunjukkan bahwa pengeditan dasar prenatal untuk sindrom Hurler layak dilakukan pada model tikus praklinis,” kata penulis senior William H. Peranteau, MD, ahli bedah yang hadir di Divisi Bedah Umum, Toraks dan Janin di CHOP dan Adzick-McCausland Distinguished Ketua Bedah Janin dan Anak. "Selain menunjukkan manfaat mengobati penyakit sebelum kelahiran, kami juga menunjukkan beberapa koreksi penyakit dengan pengeditan dasar setelah lahir, menyoroti janji pengeditan dasar pra dan pascakelahiran untuk sindrom Hurler."

Sindrom Hurler, juga dikenal sebagai Mucopolysaccharidosis Tipe I (MPS-IH), adalah penyakit penyimpanan lisosom yang mempengaruhi sekitar 1 dari 100,000 bayi di dunia Barat dan umumnya disebabkan oleh mutasi basa DNA tunggal, di mana adenin hadir, bukan adenin. guanin. Pada usia 6 bulan, anak-anak dapat mengalami pembengkakan hati dan limpa, hernia dinding perut, kelainan muskuloskeletal, degenerasi retina dan neurokognitif, dan penyakit jantung. Jika tidak diobati, pasien dapat meninggal karena komplikasi kardiorespirasi pada usia 5 sampai 10 tahun. Bahkan dengan pengobatan, pasien mengalami komplikasi, karena terapi saat ini memiliki efektivitas yang terbatas, terutama dengan inisiasi yang tertunda.

Karena patologi penyakit dimulai sebelum kelahiran, tim peneliti melihat sindrom tersebut sebagai kandidat untuk perawatan prenatal. Dengan tujuan ini, para peneliti menggunakan pengeditan dasar CRISPR, yang hanya membutuhkan pemutusan DNA untai tunggal dan dianggap lebih efisien dan lebih aman daripada pendekatan pengeditan lainnya, untuk mengubah adenin yang bermutasi menjadi guanin dalam model tikus MPS-IH.

Para peneliti menggunakan vektor virus serotipe 9 (AAV9) terkait adeno untuk mengirimkan editor dasar ke model tikus janin. Mereka menunjukkan bahwa tikus yang dirawat sebelum lahir menunjukkan peningkatan kelangsungan hidup dan peningkatan penyakit metabolik, tulang, dan jantung. Sebagai catatan, para peneliti mengamati sel-sel yang dikoreksi tidak hanya di hati, tetapi juga di jantung, menunjukkan bahwa pengobatan itu efektif di banyak organ.

Untuk menilai kelayakan pengobatan setelah lahir, para peneliti menguji pendekatan pada tikus MPS-IH berusia 10 minggu dan mengamati pengeditan tepat sasaran yang efisien di jantung dan hati, yang juga dikaitkan dengan perbaikan jantung. Sedangkan model kontrol dengan penyakit mengalami penurunan jantung antara 4 dan 6 bulan, kadang-kadang mengakibatkan kematian, tikus yang diobati setelah melahirkan menunjukkan penyakit jantung pada 4 bulan, tetapi perkembangannya melambat antara usia 4 dan 6 bulan. Mirip dengan tikus yang diobati sebelum lahir, tidak ada tikus yang dirawat setelah lahir mati pada titik akhir penelitian.

“Mengingat timbulnya penyakit sebelum lahir, potensi diagnosis pranatal non-invasif, dan sifat penyakit yang progresif dan morbid, sindrom Hurler dan penyakit penyimpanan lisosom lainnya merupakan target yang menarik untuk pengobatan sebelum kelahiran,” kata Peranteau. “Meskipun keamanan pendekatan ini untuk ibu dan janin masih perlu dicirikan secara ketat sebelum terjemahan klinis, studi bukti konsep ini menawarkan harapan untuk penyakit genetik dengan perawatan pascakelahiran yang terbatas.”

Detonic