Wawasan baru yang luar biasa tentang patologi sindrom Usher

Wawasan baru yang luar biasa tentang patologi sindrom Usher

Human Usher syndrome (USH) adalah bentuk paling umum dari kebutaan-tuli herediter. Penderitanya bisa tuli sejak lahir, menderita gangguan keseimbangan, dan akhirnya kehilangan penglihatan seiring perkembangan penyakit. Selama sekitar 25 tahun sekarang, kelompok penelitian yang dipimpin oleh Profesor Uwe Wolfrum dari Institut Fisiologi Molekuler di Universitas Johannes Gutenberg Mainz (JGU) telah melakukan penelitian tentang sindrom Usher. Bekerja sama dengan kelompok yang dipimpin oleh Profesor Reinhard Lührmann di Institut Max Planck untuk Kimia Biofisika di Göttingen, timnya kini telah mengidentifikasi patomekanisme baru yang mengarah ke sindrom Usher.

Mereka telah menemukan bahwa protein SANS tipe 1G sindrom Usher memainkan peran penting dalam mengatur proses penyambungan. Selanjutnya, para peneliti telah mampu menunjukkan bahwa cacat pada protein SANS dapat menyebabkan kesalahan dalam penyambungan gen yang terkait dengan sindrom Usher, yang dapat memicu penyakit.

“Kami bertujuan untuk menjelaskan dasar molekuler yang mengarah pada degenerasi sel fotoreseptor peka cahaya di mata dalam kasus sindrom Usher,” kata Profesor Uwe Wolfrum. Untuk penderita USH, implan koklea dapat digunakan untuk mengkompensasi gangguan pendengaran. Namun, saat ini tidak ada perawatan yang ada untuk kebutaan terkait. Penyelidikan saat ini berfokus pada salah satu protein sindrom Usher, protein USH1G, yang dikenal sebagai SANS. Penelitian sebelumnya yang dilakukan oleh tim Wolfrum menetapkan bahwa SANS bertindak sebagai protein perancah. SANS memiliki banyak domain tempat protein lain dapat berlabuh, sehingga memastikan fungsi seluler yang benar. Mutasi pada gen USH1G/SANS menyebabkan malfungsi sel rambut pendengaran dan vestibular di telinga bagian dalam dan sel fotoreseptor retina, yang bertanggung jawab atas cacat sensorik yang dialami oleh pasien sindrom Usher.

Masih belum jelas bagaimana SANS berkontribusi pada proses patogen di mata. Dikodekan oleh gen USH1G, protein diekspresikan dalam fotoreseptor retina dan sel glia. "Sejauh ini, kami menganggap SANS hanya sebagai molekul perancah yang berpartisipasi dalam proses transportasi dalam sitoplasma yang terkait dengan ekstensi silia," kata Wolfrum. “Namun baru-baru ini, Adem Yildirim dalam gelar Ph.D. tesis dilakukan di International Ph.D. Program (IPP) di Mainz menemukan bahwa SANS berinteraksi dengan faktor penyambungan untuk mengatur penyambungan pra-mRNA.”

Wawasan baru yang luar biasa tentang patologi sindrom Usher

SANS mengatur penyambungan pra-mRNA

Penyambungan adalah proses penting dalam jalur dari gen pengkode ke biosintesis protein. Apa yang terjadi selama splicing adalah bahwa intron non-coding dihapus dari pra-mRNA yang awalnya ditranskripsi atau, dalam kasus splicing alternatif, ekson yang tidak diperlukan untuk varian protein berikutnya dikeluarkan. MRNA yang dihasilkan kemudian digunakan untuk biosintesis protein. Proses penyambungan dikatalisis dalam nukleus oleh spliceosome, mesin molekuler yang dinamis dan sangat kompleks yang secara berurutan dirakit selama proses penyambungan dari sejumlah subkompleks komponen protein dan RNA.

“Kami terkejut dengan temuan kami bahwa SANS tidak hanya merupakan komponen transportasi ke silia di permukaan sel, tetapi juga aktif di nukleus dan dapat memodulasi proses penyambungan di sana juga,” kata Wolfrum, merujuk pada hasil mereka yang dipublikasikan di Penelitian Asam Nukleat. Dalam inti sel, SANS bertanggung jawab untuk mentransfer kompleks tri-snRNP, atau komponen subkompleks spliceosome, dari badan Cajal, semacam jalur perakitan molekul, ke apa yang disebut bintik nuklir. Di kompartemen ini, kompleks tri-snRNP mengikat rakitan spliceosome untuk kemudian mengaktifkannya. SANS juga kemungkinan akan terlibat dalam mendaur ulang komponen tri-snRNP kembali ke badan Cajal.

Tidak adanya SANS dan juga mutasi patogen dari gen USH1G/SANS mencegah spliceosome dirakit dengan benar dan diaktifkan secara berurutan. Ini, pada gilirannya, menekan penyambungan yang benar dari gen terkait sindrom Usher lainnya, yang pada akhirnya menyebabkan disfungsi mereka dan oleh karena itu perkembangan gangguan. “Dengan demikian, kami memberikan bukti pertama bahwa disregulasi splicing dapat berpartisipasi dalam patofisiologi sindrom Usher,” adalah bagaimana penulis merangkum hasil mereka dalam artikel mereka. Dan Profesor Uwe Wolfrum menambahkan: "Selain temuan baru yang berkaitan dengan mekanisme penyambungan, kami juga telah mengidentifikasi aspek-aspek baru yang ingin kami selidiki sehubungan dengan pengembangan konsep untuk pengobatan dan terapi sindrom Usher di masa depan."

Kami ingin memberi tahu Anda tentang proyek lain yang sangat menarik yang membantu menghasilkan uang di dunia modern: Sinyal perdagangan tentang pompa cryptocurrency yang akan datang di Binance pertukaran dari saluran Telegram rahasia investor. Tonton di YouTube tentang sinyal pompa kripto dan pedagang klub VIP.