Penelitian baru dapat menjaga sel T yang melawan kanker agar tidak terbakar sebelum pekerjaan selesai

Mempersiapkan sel T untuk jangka panjang

Melawan tumor adalah maraton, bukan lari cepat. Untuk sel T yang melawan kanker, perlombaan terkadang terlalu lama, dan sel T berhenti berjuang. Para peneliti bahkan memiliki nama untuk fenomena ini: kelelahan sel T.

Dalam baru Imunologi Alam studi, para peneliti di La Jolla Institute for Immunology (LJI) melaporkan bahwa sel T dapat direkayasa untuk membersihkan tumor tanpa menyerah pada kelelahan sel T.

“Idenya adalah untuk memberikan sel sedikit pelindung terhadap program kelelahan,” kata Profesor LJI Patrick Hogan, Ph.D. "Sel bisa masuk ke tumor untuk melakukan tugasnya, dan kemudian mereka bisa bertahan sebagai sel memori."

Penelitian ini dibangun di atas kolaborasi selama puluhan tahun antara Hogan dan LJI Profesor Anjana Rao, Ph.D. Pekerjaan mereka telah menunjukkan peran kunci dari protein yang disebut faktor transkripsi di jalur seluler yang memicu kelelahan sel T.

Pekerjaan ini penting karena kelelahan sel T terus mengganggu bahkan imunoterapi kanker paling mutakhir.

Dengan terapi T CAR, misalnya, peneliti mengambil sel T dari pasien kanker dan "mempersenjatai" mereka dengan mengubah ekspresi gen yang membantu dalam melawan kanker. Peneliti membuat lebih banyak sel T khusus ini, yang kemudian kembali ke pasien. Terapi T CAR berbeda dari imunoterapi, yang bertujuan untuk mengaktifkan populasi sel T pasien yang ada.

Dengan kedua pendekatan, kelelahan sel T memunculkan kepalanya yang jelek. “Banyak orang telah mencoba menggunakan terapi CAR T untuk membunuh tumor padat, tapi itu tidak mungkin karena sel T menjadi lelah,” kata rekan penulis studi Hyungseok Seo, Ph.D., mantan rekan postdoctoral di Rao Lab yang saat ini bekerja di Novartis.

Studi baru mengatasi masalah ini dengan memberi sel T kemampuan untuk melawan kelelahan itu sendiri.

Untuk mencapai hal ini, para peneliti menyaring sel T untuk mengungkap faktor transkripsi mana yang dapat meningkatkan program "efektor" sel T, sebuah langkah penting dalam mempersiapkan sel T untuk membunuh sel kanker.

Proses penyaringan ini mengarahkan para peneliti ke BATF, faktor transkripsi yang mereka temukan bekerja sama dengan faktor transkripsi lain yang disebut IRF4 untuk melawan program kelelahan sel T.

Dalam model tumor melanoma tikus dan karsinoma kolorektal, mengubah sel T CAR untuk juga mengekspresikan BATF secara berlebihan menyebabkan pembersihan tumor tanpa menyebabkan kelelahan sel T. Terapi CAR T bekerja melawan tumor padat.

“BATF dan IRF4 bekerja sama untuk membuat sel T lebih baik,” kata Seo.

Pengujian lebih lanjut menunjukkan bahwa meskipun IRF4 penting, itu tidak boleh diekspresikan secara berlebihan ke tingkat yang sama seperti BATF. Untuk efek maksimum, BATF diekspresikan secara berlebihan sekitar 20 kali lebih banyak daripada di sel normal.

Yang menggembirakan, beberapa sel T yang berubah juga menempel dan menjadi sel T memori. Hal ini penting karena kelelahan sel T sering mencegah sel T memasang respons memori yang kuat terhadap kanker berulang.

“Kami tidak hanya meningkatkan kemampuan sel T untuk melawan kelelahan — kami meningkatkan kemampuan sel untuk melawan tumor,” kata rekan penulis studi Edahí González-Avalos, seorang mahasiswa pascasarjana di Rao Lab yang memimpin analisis bioinformatika. untuk proyeknya.

Hogan berpikir BATF yang diekspresikan secara berlebihan bisa menjadi pendekatan yang menjanjikan untuk meningkatkan terapi CAR T dan untuk mengatasi beberapa jenis kanker yang sulit diobati, seperti karsinoma duktal pankreas. Jenis kanker ini dikenal sebagai "dingin secara imunologis" karena tidak memicu respons anti-kanker yang kuat dari sistem kekebalan tubuh. Sel T tidak melawan mereka dengan paksa.

Laboratorium lain telah mengeksplorasi cara untuk membuat tumor dingin ini "panas", sehingga mereka akan menarik sel T. Tim LJI berpikir strategi yang menjanjikan akan menggabungkan pendekatan tersebut dengan menargetkan faktor transkripsi untuk membuat sel T tahan terhadap kelelahan.

“Kami tidak perlu pendekatan transgenik untuk melakukan ini,” kata Hogan. "Mungkin bahkan molekul obat oral bisa melakukannya, jika Anda tahu jalur transkripsi apa yang ingin Anda kejar."

Para peneliti menekankan bahwa BATF hanyalah salah satu dari banyak faktor transkripsi yang mungkin terbukti penting untuk dimanipulasi ketika melawan kelelahan sel T.

“Kami akan terus mencari jawaban,” tambah González-Avalos.

Detonic