Gangguan yang ditemukan pada neuron yang berasal dari orang dengan skizofrenia dan mutasi genetik

Gangguan yang ditemukan pada neuron yang berasal dari orang dengan skizofrenia dan mutasi genetik

Sebuah tim ilmiah telah menunjukkan bahwa pelepasan neurotransmiter di otak terganggu pada pasien dengan skizofrenia yang memiliki mutasi gen tunggal langka yang diketahui mempengaruhi orang untuk berbagai gangguan perkembangan saraf.

Secara signifikan, hasil dari penelitian dengan neuron turunan manusia memvalidasi eksperimen sebelumnya dan baru yang menemukan penurunan besar yang sama dalam pelepasan neurotransmitter dan pensinyalan sinaptik pada neuron manusia yang direkayasa secara genetik dengan varian genetik yang sama—penghapusan neurexin 1 (NRXN1). NRXN1 adalah gen pengkode protein di sinaps, sambungan seluler yang menghubungkan dua sel saraf untuk berkomunikasi secara efisien.

Baik penelitian dengan neuron manusia yang diturunkan dan direkayasa juga menemukan peningkatan kadar CASK, protein pengikat NRXN1, yang dikaitkan dengan perubahan ekspresi gen.

“Kehilangan satu salinan gen neurexin 1 ini entah bagaimana berkontribusi pada etiologi atau mekanisme penyakit pada pasien skizofrenia ini,” kata ahli saraf molekuler ChangHui Pak, asisten profesor biokimia dan biologi molekuler di University of Massachusetts Amherst dan penulis utama penelitian yang diterbitkan. dalam Prosiding National Academy of Sciences. "Ini menyebabkan defisit dalam komunikasi saraf."

Pak dengan cepat menambahkan bahwa meskipun mutasi gen tunggal ini menempatkan orang pada risiko skizofrenia, autisme, sindrom Tourette, dan gangguan neuropsikiatri lainnya, “pada akhirnya, kita tidak tahu apa yang menyebabkan skizofrenia. Varian ini memberi kita wawasan tentang jalur seluler apa yang akan terganggu di antara orang-orang dengan skizofrenia dan petunjuk untuk mempelajari biologi ini.”

Ketika dia melakukan sebagian besar penelitian, Pak bekerja di laboratorium Universitas Stanford milik Thomas Südhof, seorang ahli saraf yang menerima Hadiah Nobel dalam Fisiologi atau Kedokteran 2013 karena membantu meletakkan dasar molekuler untuk kimia otak, termasuk pelepasan neurotransmitter.

Tim peneliti memperoleh spesimen sel dari pasien skizofrenia dengan penghapusan NRXN1 yang menyumbangkan sampel ke biorepositori nasional untuk studi genetik gangguan kejiwaan. Pak dan rekan mengubah spesimen peserta menjadi sel induk dan kemudian mengubahnya menjadi neuron fungsional untuk dipelajari. “Kami memundurkan sel-sel ini kembali, hampir seperti mesin waktu—seperti apa otak pasien ini sejak awal,” jelas Pak.

Lab di Stanford, Rutgers University dan FUJIFILM Cellular Dynamics secara independen terlibat dalam pembangkitan dan analisis neuron. Sebagai perbandingan dengan neuron yang diturunkan dari manusia, Pak dan tim juga menciptakan neuron manusia dari sel induk embrionik, merekayasa mereka untuk memiliki satu salinan lebih sedikit dari gen NRXN1. Dengan neuron manusia yang direkayasa, mereka sebelumnya telah mencatat gangguan neurotransmiter dan tertarik pada apakah mereka akan memiliki temuan yang sama dengan neuron yang diturunkan dari pasien.

“Sangat bagus untuk melihat temuan biologis yang konsisten bahwa memang penghapusan neurexin 1 pada pasien ini benar-benar mengacaukan komunikasi sinaptik saraf mereka, dan kedua bahwa ini dapat direproduksi di berbagai situs yang berbeda siapa pun yang melakukan percobaan,” kata Pak.

Khususnya, para peneliti tidak melihat penurunan yang sama dalam pelepasan neurotransmitter dan efek lain pada neuron tikus yang direkayasa dengan penghapusan NRXN1 analog. “Hal ini menunjukkan bahwa ada komponen khusus manusia pada fenotipe ini. Neuron manusia sangat rentan terhadap gangguan genetik ini, dibandingkan dengan organisme lain, menambah nilai mempelajari mutasi manusia dalam sistem seluler manusia, ”kata Pak.

Mampu mereproduksi hasil adalah kunci untuk pengembangan obat yang dapat mengobati skizofrenia dengan lebih baik. “Semuanya dilakukan secara membabi buta dan di lokasi yang berbeda. Kami ingin tidak hanya belajar tentang biologi tetapi juga menjadi yang teratas dalam permainan kami untuk memastikan ketelitian dan reproduktifitas dari temuan ini, ”kata Pak. “Kami menunjukkan ke lapangan bagaimana ini bisa dilakukan.”

Pak dan timnya sekarang melanjutkan penelitian di Lab Pak, didukung oleh hibah lima tahun senilai $2.25 juta dari National Institute of Mental Health. Para ilmuwan menggunakan sel induk terbaru dan metodologi ilmu saraf untuk mengeksplorasi dasar molekuler disfungsi sinaptik pada skizofrenia dan gangguan neuropsikiatri lainnya.

Detonic