Apakah leukemia pada anak down syndrome dapat dicegah?

sindrom down

Untuk pertama kalinya, ilmuwan Putri Margaret telah menyusun di mana dan bagaimana leukemia dimulai dan berkembang pada bayi dengan sindrom Down dalam versi praklinis, yang mengarah pada kemungkinan untuk menghindari sel kanker ini di masa depan.

Anak-anak dengan sindrom Down memiliki peningkatan risiko 150 kali lipat untuk mengembangkan leukemia myeloid dalam 5 tahun pertama kehidupan mereka. Namun perangkat di mana duplikat tambahan kromosom 21 condong ke leukemia tetap tidak jelas.

Down syndrome adalah penyakit bawaan yang disebabkan oleh kesalahan acak dalam pembelahan sel pada perkembangan manusia yang sangat awal yang menghasilkan duplikat tambahan dari kromosom 21. Duplikat tambahan inilah yang menyebabkan perubahan yang berkembang serta atribut fisik yang terkait dengan sindrom tersebut, terdiri dari dari kecenderungan leukemia.

Namun, jenis sel darah tertentu di mana leukemia dimulai pada perkembangan janin, dan perubahan genetik yang membuat sel ini menjadi praleukemik, telah dihindari para ilmuwan sebelumnya. Selain itu, anomali tambahan yang perlu dibangun selama masa muda untuk mengubah preleukemia menjadi leukemia akut tidak teridentifikasi.

Penelitian serta hasil perkembangan awal leukemia pada sindrom Down dari laboratorium penelitian Ilmuwan Senior Putri Margaret Dr John Dick dirilis di Ilmu, 9 Juli 2021. Pasca doktoral lainnya Dr Elvin Wagenblast adalah penulis pertama, serta Ilmuwan Afiliasi Dr Eric Lechman adalah penulis senior bersama, bersama dengan Dr Dick.

“Seluruh rangkaian peristiwa seluler telah terjadi sebelum seseorang didiagnosis dengan penyakit ini,” membahasDr Dick. “Anda tidak bisa mengatakan pada saat itu urutan peristiwa mana yang terjadi lebih dulu, Anda hanya tahu bahwa itu sudah terjadi.

“Untuk pertama kalinya, versi kami memberi kami pemahaman tentang prosedur leukemia manusia. Pada akhirnya, kita mungkin dapat menghentikan masalah kesehatan yang parah dengan mengobatinya pada tahap paling awal, ketika itu adalah praleukemik, untuk menghentikan perkembangannya menjadi leukemia yang lengkap.”

Menggunakan model praklinis yang mencakup sel-sel sindrom Down manusia dari biobank jaringan manusia, bersama dengan metode CRISPR/Cas9 yang disempurnakan untuk perubahan gen dalam sel induk darah manusia yang dikembangkan oleh Drs. Wagenblast dan Lechman di Princess Margaret, tim mulai memetakan langkah-langkah yang terlibat dalam evolusi leukemia spesifik ini.

Preleukemia transien adalah kondisi unik yang sering terjadi pada bayi baru lahir dengan sindrom Down, yang dapat menghilang secara spontan dalam beberapa hari hingga bulan setelah lahir, atau berubah menjadi leukemia myeloid akut dalam waktu empat tahun dengan memperoleh mutasi tambahan pada beberapa individu.

Apa Drs. Wagenblast, Lechman dan Dick mengungkapkan dalam karya ini adalah peristiwa seluler dan genetik yang berbeda terkait dengan preleukemia sementara, dari awal pada janin, hingga perkembangan lebih lanjut menjadi leukemia di masa kanak-kanak.

Secara khusus, tim dapat menguji berbagai jenis sel darah dan menunjukkan dengan tepat bahwa preleukemia sementara hanya berasal dari sel punca hematopoietik jangka panjang (HSC), dengan mutasi GATA1, pada awal trimester kedua janin dengan sindrom Down. Preleukemia tidak dimulai pada HSC dari sampel non-Down syndrome.

Hanya HSC yang mampu meregenerasi seluruh sistem darah dan mempertahankan keluaran jangka panjang karena kapasitas berkelanjutannya yang unik untuk pembaruan diri. Dalam gambaran yang lebih luas, fakta bahwa asal seluler leukemia pediatrik terbatas hanya pada HSC jangka panjang mungkin memiliki implikasi untuk jenis leukemia masa kanak-kanak lainnya di luar sindrom Down.

Leukemia akut terjadi hanya setelah dua mutasi pertama—salinan ekstra kromosom 21 dan mutasi GATA1—ada dan telah "mengunci" keturunan atau keturunan di hilir HSC jangka panjang yang diubah untuk memperoleh mutasi lebih lanjut yang mengarah pada transformasi penuh. leukemia akut, jelas Dr. Lechman.

“Kami sebenarnya menghasilkan kondisi manusia dalam versi praklinis dengan menunjukkan bagaimana modifikasi genetik, selain sel induk darah manusia biasa, bertindak di dalamnya, dan kami berhasil dalam menciptakan tindakan dinamis yang akurat tentang bagaimana leukemia terbentuk. ,” kata Dr Dick. “Saat ini kami memiliki banyak ide mengenai penyimpangan herediter yang didorong oleh anomali ini ketika mereka menciptakan leukemia.”

Tim juga mengidentifikasi CD117/KIT sebagai penanda permukaan sel protein unik pada sel punca pemicu penyakit yang berubah yang menyebabkan sel berkembang biak. Dalam model dan pengaturan praklinis, para peneliti dapat menargetkan dan menghilangkan sel induk preleukemik menggunakan molekul kecil penghambat CD117/KIT untuk mencegah perkembangannya menjadi leukemia akut.

Para peneliti mencatat bahwa strategi pencegahan ini berpotensi digunakan pada bayi baru lahir dengan sindrom Down dan bahkan meluas ke leukemia masa kanak-kanak lainnya yang diketahui dimulai selama perkembangan janin.

"Relevansi ilmiah memiliki kemampuan untuk menargetkan luka pra-kanker serta melindungi terhadap perkembangan sel kanker sangat luas," kata Dr Dick, "Ini pasti akan mengubah area sel kanker anak."

Detonic