Amikor az őrült AIOLOS lehúzza az IKAROS-t: Egyedülálló kórokozó rendszer

Amikor az őrült AIOLOS lehúzza az IKAROS-t: Újszerű kórokozó mechanizmus

Az elsődleges immunhiányosságok, például az extrém vegyes immunhiányos állapot (SCID) akkor fordulnak elő, amikor a test immunrendszere nem működik megfelelően, ami fokozott sérülékenységet eredményez a különböző fertőzések, az autoimmunitás és a rákos sejtek iránt. Ezek többsége megszerzett, és rejtett örökletes okai is vannak. A TMDU egy csoportja valóban meghatározta az AIOLOS nevű egészséges fehérje anomáliájából eredő egyedülálló állapotot, amely egy korábban azonosítatlan patogén rendszeren keresztül működik, az úgynevezett heterodimer zavar.

Az IKAROS cinkujj egészséges fehérjéknek (IKZF) nevezett genetikai családtagok a limfociták előrehaladásához kapcsolódnak, egyfajta leukocitához, amely az immunhatáshoz kapcsolódik - ami arra utal, hogy e családtagok anomáliái összefügghetnek a test immunrendszerének hiányával. Az eddigi legtöbb tanulmány valójában az IKAROS egészséges fehérjére koncentrált, amelyet az IKZF1 genetika írt le, bár az alaprendszert, amely miatt az IKAROS rendellenességek okozják a hiányt, még nem értik teljesen. Az AIOLOS-ban - az IKZF családtagok egy másik résztvevőjében - az IKZF3 genetika által bejegyzett anomáliáról jelenleg is kiderült, hogy genetikai immunhiányt okoznak. Annak fokozása érdekében, hogy maga ne működjön megfelelően, a kapott mutáns egészséges fehérje megzavarja az IKAROS egészséges fehérje teljesítményét.

A TMDU tudósai felfedezték ezt a vadonatúj rendszert, miközben megvizsgálták az emberek háztartásában megfigyelt, korábban le nem írt B-sejthiány okát. A fehérjét kódoló genetikák szekvenálása után a csoport tanulmányait az AIOLOS-ra koncentrálta, mivel az IKAROS a B-sejtek hiányának oka. Felfedték, hogy az AIOLOS mutáns fajtája, amely ebben a családtagokban létezett, nem egyszerűen működött, de proaktív módon kötődött egy különféle DNS-sorozathoz, mint az egészséges fehérje tipikus variációja.

Olyan számítógépes egérverzió használatára került sor, amely az emberekben meghatározott azonos AIOLOS-rendellenességeket táplálja az alapul szolgáló kórokozó rendszer kialakításához. Az AIOLOS és az IKAROS is kötődik egymással, hogy kifejlesszen egy „heterodimert”. Az AIOLOS mutáns fajtája fenntartotta az IKAROS megkötésének képességét, azonban ez akadályozta az IKAROS tipikus tulajdonságát, és azt is eredményezte, hogy a heterodimert a genom rossz területeire bérelték.

Amikor az őrült AIOLOS lehúzza az IKAROS-t: Újszerű kórokozó mechanizmus

"Ez egy új patogén mechanizmus, amelyet heterodimer interferenciának neveztünk" - állítja Motoi Yamashita vezető író, "ahol a heterodimerben lévő mutáns fehérje eltéríti a normális partner fehérje funkcióját."

Ezt követően a csoport képes volt menteni a számítógépes egér verziójának több immunfunkcióját a mutáns AIOLOS dimerizációs tartománynevének törlésével.

"Az a tény, hogy egérmodellünkben megmenthettük a fenotípust, potenciális terápiás megközelítést jelez" - állítja Tomohiro Morio, idős író. "Az IKAROS megkötéséért felelős domén deléciója a mutáns AIOLOS fehérjében enyhítheti a betegeknél megfigyelt immunhiányt."

Ennek a vadonatúj kórokozó rendszernek, a heterodimer zavarnak a feltárása segíthet számos egyéb állapotprocedúra tisztázásában, mint például az autoimmunitás és a rákos sejtek előrehaladása, ahol a mutáns egészséges fehérjék hasonlóan hatnak.