A genetikai és környezeti kölcsönhatás potenciális szerepe az autizmus spektrum rendellenességében

autizmus

A Johns Hopkins Bloomberg Közegészségügyi Iskola kutatói egy agyi organoid vizsgálatban kimutatták, hogy egy közös növényvédő szer expozíciója szinergiát mutat egy gyakori autizmushoz kapcsolódó génmutációval.

Az eredmények az egyik legtisztább bizonyítékot képviselik, miszerint a genetikai és környezeti tényezők együttesen képesek megzavarni az idegfejlődést. A kutatók azt gyanítják, hogy genetikai és környezeti tényezők hozzájárulhatnak az autizmus spektrumzavar, a kognitív funkciókkal, a szociális és a kommunikációs zavarokkal jellemezhető fejlődési rendellenesség fokozott előfordulásához.

A tanulmány agyi organoidok használata szintén utat mutat a gyorsabb, olcsóbb és az ember számára relevánsabb kísérletek felé ezen a területen, összehasonlítva a hagyományos állatkísérletekkel.

Az agyi organoid modell, amelyet a Bloomberg Iskola kutatói fejlesztettek ki, olyan sejtgömbökből áll, amelyek különböznek az emberi őssejtkultúráktól és utánozzák a fejlődő emberi agyat. A kutatók a tanulmányban azt találták, hogy a klórpirifosz, egy közönséges növényvédő szer, amely állítólag hozzájárul a fejlődési neurotoxicitáshoz és az autizmus kockázatához, drámai módon csökkenti a CHD8 fehérje szintjét az organoidokban. A CHD8 az agy fejlődésében fontos génaktivitás szabályozója. A CHD8 aktivitását csökkentő génmutációi a legerősebbek közé tartoznak az autizmus eddig plusz 100 genetikai kockázati tényezője között.

A tanulmány, amely július 14-én jelenik meg online Environmental Health Perspectives, az emberi modellben elsőként mutatja be, hogy egy környezeti kockázati tényező felerősítheti az autizmus genetikai kockázati tényezőjének hatását.

"Ez egy előrelépés a genetika és a környezet kölcsönhatásának bemutatásában, valamint annak lehetséges szerepében az autizmus spektrumzavarban" - mondja Lena Smirnova, Ph.D., a Bloomberg School Környezetegészségügyi és Mérnöki Tanszékének munkatársa. .

Klinikailag ritkán, még 40 évvel ezelőtt, az autizmus spektrum rendellenesség az élő születések nagyjából két százalékában fordul elő a Centers for Disease Control and Prevention szerint.

"Az autizmus diagnózisainak az elmúlt évtizedekben bekövetkezett növekedését nehéz megmagyarázni - ilyen rövid idő alatt nem történhetett volna az egész populációra kiterjedő genetikai változás, de nem sikerült olyan környezeti expozíciót sem találnunk, amely ezt kellőképpen figyelembe veszi. ”- mondja Thomas Hartung, a tanulmány társszerzője, Ph.D., professzor és Doerenkamp-Zbinden elnök a Bloomberg Iskola Környezetegészségügyi és Mérnöki Tanszékén. Hartung a Bloomberg Iskola állatkísérletek alternatíváinak központjának igazgatója is. "Számomra a legjobb magyarázat genetikai és környezeti tényezők kombinációját foglalja magában" - mondja Hartung.

Az, hogy a környezeti tényezők és a genetikai érzékenység hogyan hatnak egymással az autizmus spektrumzavar kockázatának növelése érdekében, többnyire ismeretlen, részben azért, mert ezeket az interakciókat nehéz volt tanulmányozni. A laboratóriumi állatokkal végzett hagyományos kísérletek drágák, és különösen az agyat és a megismerést érintő rendellenességek esetében korlátozottak az ember számára.

Az őssejt-módszerek fejlődése az elmúlt évtizedekben lehetővé tette a kutatók számára, hogy felhasználják az emberi bőrsejteket, amelyek először őssejtekké, majd szinte bármilyen sejttípusgá alakulhatnak át, és a laboratóriumban tanulmányozhatók. Az elmúlt években a tudósok az egyszerű laboratóriumi edényes sejttenyészeteken túl terjeszkedtek olyan háromdimenziós organoidok tenyészeteinek előállítására, amelyek jobban reprezentálják az emberi szervek összetettségét.

Vizsgálatukhoz a kutatók agyi organoidokat alkalmaztak a CHD8 génbontás és klórpirifosz expozícióval kombinált hatások modellezésére. Herbert Lachman, MD, az Albert Einstein Orvostudományi Főiskola professzorának társszerzője által vezetett csoport az organoidokat alkotó sejteket úgy tervezte meg, hogy a CHD8 gén két normális kópia egyikének hiánya legyen. Ez a CHD8 gén aktivitásának jelentős, de a teljesnél kisebb gyengülését modellezte, hasonlóan ahhoz, mint a CHD8 mutációval és autizmussal küzdő embereknél. A kutatók ezt követően megvizsgálták a klórpirifosznak való kitettség további hatásait, amelyet az Egyesült Államokban és külföldön még mindig széles körben használnak a mezőgazdasági termékekre.

"A nagy dózisú, rövid távú kísérleti expozíció nem tükrözi a valós élethelyzetet, de kiindulópontot ad számunkra azon genetikai változatok azonosításához, amelyek az egyéneket érzékenyebbé tehetik a toxikus anyagokra" - mondja Smirnova. "Most felfedezhetjük, hogy más gének és potenciálisan mérgező anyagok hogyan hatnak egymásra."

A kutatók megállapították, hogy az agyi organoidokban, amelyekben csak a CHD8 gén egy példánya található, sejtjeikben csak a kétharmada volt a CHD8 fehérje normális szintjének, de a klórpirifosz-expozíció sokkal alacsonyabbra vezette a CHD8-szintet, és a mérsékelt hiányt súlyosvá változtatta. Az expozíció egyértelműen megmutatta, hogy egy környezeti tényező hogyan ronthatja a genetikai tényező hatását, valószínűleg rontja a betegség progresszióját és a tüneteket.

Vizsgálatuk részeként a kutatók összeállították a vérben, a vizeletben és az agyszövetben található molekulák listáját, amelyekről az előzetes vizsgálatok eltérőnek bizonyultak az autizmus spektrumban szenvedő betegeknél. Megállapították, hogy ezeknek a látszólagos autizmus biomarkereknek a szintjét szintén jelentősen megváltoztatták az organoidokban a CHD8 hiány vagy a klórpirifosz expozíció, valamint mindkettő.

"Ebben az értelemben megmutattuk, hogy ezekben az organoidokban bekövetkező változások tükrözik az autista betegeknél tapasztalt változásokat" - mondja Smirnova.

A kutatók szerint az eredmények egyengetik az utat a betegségek gén-környezet kölcsönhatásainak további tanulmányozásához, emberi eredetű organoidok felhasználásával.

"A háromdimenziós, emberi eredetű, agyszerű modellek használata, mint amilyen ebben a tanulmányban is, jó előrelépés a genetikai és környezeti tényezők kölcsönhatásának tanulmányozásához az autizmusban és más neurodevelopmentális rendellenességekben" - mondja Hartung.