A kutatók a prenatális szerkesztést használják a preklinikai modellben a lizoszomális tárolási betegség kijavítására

baba

A halálos genetikai betegségek születés előtti korrekciójának megvalósíthatóságát bemutató irodalom növekvő számával kiegészülve a Philadelphiai Gyermekkórház (CHOP) kutatói DNS-alapú szerkesztést alkalmaztak egy prenatális egérmodellben a Hurler-szindrómának nevezett lizoszomális tárolási betegség kijavítására. Az adeno-asszociált vírusvektorban szállított adenin-bázis szerkesztő segítségével a kutatók korrigálták az egybázisos mutációt, amely felelős a betegségért, amely a születés előtt kezdődik és több szervre is kihat, azzal a lehetőséggel, hogy gyermek nélkül halált okozhat, ha nem kezelik.

Az eredményeket a mai napon tették közzé Nature Communications.

"Ez a tanulmány azt mutatja, hogy egy preklinikai egérmodellben megvalósítható a Hurler-szindróma prenatális bázisának szerkesztése" - mondta William H. Peranteau, MD, a CHOP általános sebészeti és mellkasi és magzati sebészetének szakorvosa, az Adzick-McCausland megkülönböztetett orvos. A magzati és a gyermeksebészet elnöke. "Amellett, hogy megmutattuk a betegség születés előtti kezelésének előnyeit, megmutattuk a betegség némi korrekcióját is a születés utáni bázisszerkesztéssel, kiemelve mind a Hurler-szindróma előtti, mind a szülés utáni bázisszerkesztés ígéretét."

A Hurler-szindróma, más néven I. típusú mukopoliszacharidózis (MPS-IH) egy lizoszomális tárolási betegség, amely a nyugati világban 1 100,000 csecsemőből körülbelül 6-et érint, és amelyet általában egyetlen DNS-alapmutáció okoz, ahol egy adenin van jelen a guanin. 5 hónapos korukban a gyermekek máj- és lépduzzanattal, hasfal sérvekkel, mozgásszervi rendellenességekkel, retina és neurokognitív degenerációval és szívbetegségekkel jelentkezhetnek. Kezelés nélkül a betegek 10-XNUMX éves korukig meghalhatnak kardiorespirációs szövődményekben. Még a kezelés során is a betegek szövődményeket tapasztalnak, mivel a jelenlegi terápiák korlátozott hatékonyságúak, különösen késleltetett kezelés esetén.

Mivel a betegség patológiája a születés előtt kezdődik, a kutatócsoport a szindrómát jelezte a prenatális kezelésben. Ezzel a céllal a kutatók a CRISPR bázisszerkesztést használták, amely csak egyszálú DNS-törést igényel, és úgy gondolják, hogy hatékonyabb és biztonságosabb, mint a többi szerkesztési megközelítés, hogy a mutált adenint guaninná alakítsa az MPS-IH egérmodelljében.

A kutatók egy adeno-asszociált vírus 9-es (AAV9) vírusvektort használtak arra, hogy az alapszerkesztőt magzati egérmodellbe juttassák. Kimutatták, hogy a prenatálisan kezelt egerek túlélést és metabolikus, csontrendszeri és szívbetegség javulást mutattak. Megjegyzendő, hogy a kutatók nemcsak a májban, hanem a szívben is korrigált sejteket figyeltek meg, bizonyítva, hogy a kezelés több szervben is hatékony volt.

A születés utáni kezelés megvalósíthatóságának felmérése érdekében a kutatók tesztelték a megközelítést 10 hetes MPS-IH egerekben, és megfigyelték a szív és a máj hatékony, célon történő szerkesztését, amely szintén összefügg a szív javulásával. Míg a betegséggel rendelkező kontroll modellek 4 és 6 hónap között szívromlást tapasztaltak, ami néha halálhoz vezetett, a posztnatálisan kezelt egerek 4 hónaposan szívbetegséget mutattak, de a progresszió 4 és 6 hónapos kor között lelassult. A prenatálisan kezelt egerekhez hasonlóan a születés után kezelt egerek egyike sem halt meg a vizsgálat végpontján.

"Tekintettel a betegség születés előtti kialakulására, a non-invazív prenatális diagnózis lehetőségére, valamint a betegség progresszív és morbid természetére, a Hurler-szindróma és más lizoszomális raktározási betegségek vonzó célpontokat jelentenek a születés előtti kezelés számára" - mondta Peranteau. "Bár ezen megközelítések biztonságosságát az anyák és a magzatok számára még mindig szigorúan le kell jellemezni a klinikai fordítás előtt, ez a koncepciókon alapuló tanulmány reményt kínál a korlátozott posztnatális kezelésekkel rendelkező genetikai betegségekre."