Figyelemre méltó új betekintés az Usher-szindróma patológiájába

Figyelemre méltó új betekintés az Usher-szindróma patológiájába

A humán Usher-szindróma (USH) az örökletes siket-vakság leggyakoribb formája. A szenvedők születésük óta siketek lehetnek, egyensúlyzavarokban szenvedhetnek, és a betegség előrehaladtával végül elveszíthetik látásukat. Körülbelül 25 éve az Uwe Wolfrum professzor által vezetett kutatócsoport, a Mainzi Johannes Gutenberg Egyetem (JGU) Molekuláris Élettani Intézetének kutatócsoportja Usher-szindrómát kutat. A göttingeni Max Planck Biofizikai Kémiai Intézet Reinhard Lührmann professzor által vezetett csoportjával együttműködve munkacsoportja most egy új patomechanizmust azonosított, amely Usher-szindrómához vezet.

Felfedezték, hogy az Usher-szindróma 1G típusú fehérje SANS kulcsfontosságú szerepet játszik a splicing folyamat szabályozásában. Ezenkívül a kutatók képesek voltak bizonyítani, hogy a SANS fehérje hibái hibákat okozhatnak az Usher-szindrómához kapcsolódó gének splicingjében, ami provokálhatja a betegséget.

"Célunk annak a molekuláris bázisnak a tisztázása, amely Usher-szindróma esetén a szem fényérzékeny fotoreceptor sejtjeinek degenerációjához vezet" - mondta Uwe Wolfrum professzor. Az USH-ban szenvedők számára a cochlea implantátumok használhatók a halláskárosodás kompenzálására. Az ezzel járó vakságra azonban jelenleg nincsenek kezelések. A jelenlegi vizsgálat az egyik Usher-szindróma fehérjére, az USH1G fehérjére, az úgynevezett SANS-re összpontosít. A Wolfrum csapatának korábbi kutatásai azt igazolták, hogy a SANS állványfehérjeként működik. A SANS-nek több doménje van, ahová más fehérjék dokkolhatnak, ezáltal biztosítva a sejtek helyes működését. Az USH1G / SANS gén mutációi a belső fül halló és vestibularis szőrsejtjeinek, valamint a retina fotoreceptor sejtjeinek meghibásodásához vezetnek, amelyek felelősek az Usher-szindrómás betegeknél tapasztalt érzékszervi hibákért.

Nem világos, hogy a SANS hogyan járul hozzá a szem patogén folyamataihoz. Az USH1G gén kódolja a fehérjét a retina és a glia sejtek fotoreceptoraiban expresszálják. "Eddig a SANS-ra egyszerűen egy állványmolekulára gondoltunk, amely részt vesz a csillóhosszabbításokkal járó citoplazma transzportfolyamataiban" - mondta Wolfrum. „De nemrégiben Adem Yildirim Ph.D. dolgozat a Nemzetközi Ph.D. A mainzi program (IPP) felfedezte, hogy a SANS kölcsönhatásba lép a splicing faktorokkal az mRNS előtti splicing szabályozása érdekében. "

Figyelemre méltó új betekintés az Usher-szindróma patológiájába

A SANS szabályozza az pre-mRNS splicingjét

A kötés fontos folyamat a kódoló géntől a fehérjék bioszintéziséig. A splicing során az történik, hogy a nem kódoló intronokat eltávolítják az eredetileg átírt pre-mRNS-ből, vagy alternatív splicing esetén kizárják azokat az exonokat, amelyekre nincs szükség a következő fehérjeváltozathoz. A kapott mRNS-t ezután felhasználjuk a fehérje bioszintéziséhez. A splicing folyamatot a magban a spliceosoma, egy dinamikus, rendkívül összetett molekuláris gép katalizálja, amelyet a splicing folyamat során egymás után összeállítanak számos fehérje és RNS komponens szubkomplexéből.

"Meglepett az a megállapításunk, hogy a SANS nemcsak a sejt felszínén lévő csillókhoz való transzport alkotóeleme, hanem aktív a sejtmagban is, és ott is képes modulálni a splicing folyamatát" - mondta Wolfrum, hivatkozva a Nukleinsavak kutatása. A sejtmagban a SANS felelős a tri-snRNP komplexek vagy a spliceosoma szubkomplexek komponenseinek a Cajal testekből, egyfajta molekuláris összeszerelő vonalból, az úgynevezett nukleáris foltokba történő átviteléért. Ebben a rekeszben a tri-snRNP komplexek kötődnek a spliceosoma egységhez, hogy ezt követően aktiválják. A SANS valószínűleg részt vesz a tri-snRNP komponensek visszavezetésében a Cajal testekbe is.

A SANS hiánya, valamint az USH1G / SANS gén patogén mutációi megakadályozzák a spliceosoma helyes összeillesztését és szekvenciális aktiválódását. Ez pedig elnyomja a többi Usher-szindrómához kapcsolódó gén helyes splicingjét, ami végső soron diszfunkcióhoz, és ezért a rendellenesség kialakulásához vezet. "Így az első bizonyítékot szolgáltatjuk arra, hogy a splicing diszreguláció részt vehet az Usher-szindróma patofiziológiájában" - így foglalják össze a szerzők az eredményeiket cikkükben. Uwe Wolfrum professzor hozzátette: "A splicing mechanizmussal kapcsolatos új megállapítások mellett új szempontokat is meghatároztunk, amelyeket megvizsgálni kívánunk a jövőbeni Usher-szindróma kezelésének és terápiájának fejlesztésével kapcsolatban."