A nem örökletes növekedési változatosság növeli a rákos sejtek klienseinek sikertelenségét

A nem genetikai tumordiverzitás hozzájárul a rákos betegek kezelési kudarcához

Leonard Harris, az orvosbiológiai tervezés tanársegédje a Vanderbilt Egyetem tudósainak egy csoportját vezette, amely igazolta, hogy a növekedés diverzifikációjának vagy változatosságának mesterséges megtermékenyítésének tervezése hogyan rögzíti a sejtállapot szabálytalanságának 3 különböző forrását a rákos sejtekben. A lap valójában megjelent PLOSBiológia

A heterogén növekedés egy olyan csomó, amely többféle rákos sejtből áll. Gyakran a sejtek különféle örökletes rendellenességekkel rendelkeznek, és egy darabon belül is együtt léteznek. A növekedés változatossága miatt a rákos sejtek kihívást jelentenek kezelni.

"Olyan ez, mint egy sokszínű csapat sikere" - írja le Harris. "A különböző hátterű, életkorú, karrierjük szakaszaiból stb. Álló emberekből álló csapat gyakran jobban képes kezelni a problémákat, mert a csapattagok eltérő perspektívát kínálnak."

Egyszerre különböző sejtek különböző módon válaszolnak a gyógyszeres terápiákra. Egyes sejtek képesek ezt áttenni, és a növekedést is visszanövik, és szétterjednek, ezért Harris és csoportja továbbra is vizsgálja a rákos sejteket kitartó módszereket, mint a többi növekedési sejt.

De az örökletes rendellenességek nem az egyetlen módszer, hogy a rákos sejtek eltérhetnek egymástól. Azok a sejtek, amelyeknek pontosan ugyanaz a DNS-e, rendkívül különböző állapotokban létezhetnek. Például a bőrsejtjeinek és a májsejtjeinek pontosan ugyanaz a DNS-e, mégis rendkívül különböző módon működnek; ez az epigenetikus diverzifikáció példája. Sőt, amikor egy bőrsejt elválik, 2 bőrsejtet generál. A sejtek nem a bőrsejtállapotot nyerik a DNS-ből; néhány más módszerrel kell együtt járnia. Ez a nem genetikai típusú öröklődés teszi epigenetikussá az eljárást.

A rákos sejtek emellett változhatnak az egyes sejtek belsejében a részecskeszám tetszőleges változásai miatt: a részecskék önkényesen kapcsolódnak egymáshoz, gyengülnek, a sejt előállítja, közvetlenül a sejtbe és a sejtből is előáll, és így tovább. Ez a fajta nem genetikai a diverzifikációt sztochasztikus szabálytalanságnak nevezik, és nem is örökölhető, ellentétben az epigenetikai eljárásokkal. Lehet, hogy nem tűnik hatalmas alkunak, mégis a tudósok feltárták, hogy a sztochasztikus szabálytalanságnak jelentős eredményei lehetnek.

A cikkben szereplő spekulatív és számítási munkát a Vanderbilt Egyetemen végezték Corey E. Hayford, Darren R. Tyson, C. Jack Robbins III, Peter L. Frick és Vito Quaranta együttműködésében, és számos különös tanulmányi feladatok. Jelenleg ez a Harris A laboratórium felépítése.

"A rákot általában" genetikai betegségnek "nevezik, ami azt jelzi, hogy a DNS fontos összetevőinek rendellenességei idézik elő, amelyek a sejteket a kontroll túlnövekedésére késztetik" - mondta Harris. "Ez tulajdonképpen évek óta tanulmányozza a rákos sejtek génjeit, ami valójában jelentős áttöréseket okozott, amelyek különféle gyógyító gyógyszerek előmozdításából állnak, amelyek a feltételezett" motorista onkogénekre irányulnak ". Bár rövid távon kivételesen hatékonyak, ezek a célzott gyógyszerek szinte univerzálisan kudarcot vallanak, a betegek daganatai néhány hónap vagy néhány év alatt kiújulnak. Ez arra késztette sok kutatót, hogy elkezdjék mérlegelni a nem genetikai folyamatok szerepét a daganatok gyógyszerekre adott válaszában. "

Modellezéssel és spekulatív stratégiákkal alkalmazták a tüdőrákos sejtek három különböző szabálytalansági forrását: örökletes, epigenetikus és sztochasztikus. Az epigenetikus és a sztochasztikus szabálytalanságok különféle nem genetikai szabálytalanságok. Az epigenetikailag egyedülálló sejtek sokfélének tűnnek, mint például a bőr és a májsejtek, míg a sztochasztikusan egyedi sejtek majdnem ugyanolyanok, mégis teljesen különbözőek lehetnek.

"A genetikai és a nem genetikai, valamint az epigenetikus és a sztochasztikus tényezők megkülönböztetése a gyógyszerreakcióban kulcsfontosságú az új terápiák kifejlesztése szempontjából, amelyek képesek elpusztítani a tumorsejteket, még mielőtt esélyük lenne genetikai rezisztencia mutációk megszerzésére" - állította Harris. "Mindannyian különböző módon járulnak hozzá a daganat gyógyszeres reakciójához."

Az örökletes és a nem genetikai erőforrások megkülönböztetésének struktúráját a csomók diverzifikációja szempontjából korábban már javasolták, de a rákos sejtek vizsgálati területén még mindig nem engedélyezték a szilárd spekulatív bizonyítékok hiánya miatt. A csoport papírja szilárd segítséget nyújt ehhez a szerkezethez.

A cikkben szereplő értékelést különösen az EGFR-mutáns nem kissejtes tüdőrákos sejteknél alkalmazták. Harris laboratóriuma jelenleg ezeket a javaslatokat számos más ráksejt-típusra is felhasználja, aprósejtes tüdőrákos sejtekből, rosszindulatú rákos daganatokból és csontmetasztatikus mellrákos sejtekből is.

"Laboratóriumomban a rákos sejteken belüli molekuláris hálózatok számítási modelljeinek felépítésén dolgozunk, amelyek különböző epigenetikus állapotokat eredményeznek, amelyeken át a sejtek átállhatnak a gyógyszeres kezelések túlélése érdekében" - állította Harris. "Laboratóriumom kutatásának hosszú távú célja az, hogy kibővítse ezeket a modelleket, amíg elegendő részletességgel nem rendelkeznek ahhoz, hogy virtuális platformként működjenek a különféle gyógyszerek hatásainak teszteléséhez és az új gyógyszercélok azonosításához."

Ezeknek a feltételezett „digitális ikreknek” a létrehozásával azt reméljük, hogy végül felhasználni fogjuk őket digitális gyógyszeres kijelzők végrehajtására olyan terveken, amelyek a valódi klumpák példáiból és később az adott kliensek számára egyedi stílusú terápiás választásokból készültek. Ehhez minden bizonnyal partnerségeket kell létrehozni a bioinformatikusokkal, a kísérleti szakemberekkel és az egészségügyi szakemberekkel itt, az U of A, a Winthrop P. Rockefeller Rák Intézetnél, az Arkansasi Egyetem Orvostudományi Karán, és más helyeken. "Remélhetőleg ennek a cikknek a közzététele elősegíti ezeknek az együttműködéseknek a felkeltését" - állította Harris.