Az autizmus és más fejlődési rendellenességek új genetikai hajtóerejét azonosították

Az autizmus és más fejlődési rendellenességek új genetikai hajtóerejét azonosították

A Kobe Egyetem professzora, Takumi Toru (emellett a RIKEN Biosystems Dynamics Research Center vezető vendégkutatója) és Tamada Kota adjunktus, az Orvostudományi Doktori Iskola élettani osztályának tagjai egy ok-okozati genetikát ( Necdin, NDN) az autista változatban olyan számítógépes egerekben, amelyek kromoszóma-rendellenességeit duplikátumszám-variánsnak nevezik.

A tudósok fel akarják világosítani az NDN genetika molekuláris rendszerét annak érdekében, hogy az autizmusból származó fejlődési rendellenességek új terápiás megközelítésének előállítása felé terjesszék.

Ezeket a kutatási tanulmányokat XNUMX - ban tették közzé Nature Communications július 1, 2021.

Annak ellenére, hogy az autizmussal azonosított emberek száma (autizmus tartományi probléma) valójában jelentősen nőtt, ennek a fejlődési problémának számos elemét még mindig nem értik jól. Okai genetikai és ökológiai elemekre oszlanak. Ezekben a genetikai elemekben az autistákban valóban felfedeztek bizonyos duplikált számváltozatokat; például a 15q11-q13 kromoszóma replikációja. Ezek a problémák a 15q11-q13 területen rögtön anyai és apai eredetű kromoszóma replikációs helyzetekre oszlanak. Magától értetődik, hogy az Ube3a genetika az anyai úton előállított kromoszóma replikációt hajtja végre. Azt azonban nem ismerik el, hogy melyik genetika fontos az apai eredetű replikáció szempontjából.

Ez a kutatócsoport korábban sikeresen létrehozta a 15q11-q13 replikáció számítógépes egérverzióját (15q dup számítógépes egér). Ezzel a számítógépes egérverzióval számos problémát azonosítottak az apától kapott kromoszóma-replikációs helyzetekben, amelyek autizmus-szerű szokásokból és a dendrites hátfejlődés problémáiból álltak. A tudósok azonban nem tudták meghatározni, melyik genetika felelős az autizmus-szerű cselekedetekért, mivel ez a terület számos nem kódoló RNS-részecskét és az egészséges fehérjéket kódoló genetikát tartalmaz.

Az autizmus és más fejlődési rendellenességek új genetikai hajtóerejét azonosították

15q dup számítógépes egerekben sokféle genetika létezik, mivel a replikáció eléri a 6Mb területet. Korábbi kutatási tanulmány kimutatta, hogy a viselkedési problémákat nem az anyai eredetű kromoszóma replikáció okozta, következésképpen 2 MB körüli értéket kihagytak. Ami továbbra is 4 MB-os, a tudósok kezdetben kifejlesztettek egy új 1.5 megabájtos replikációs számítógépes egér verziót, és ellenőrizték az akcióproblémákat. Az eredmények alapján 1.5 megabájtos replikációs számítógépes egerekben semmilyen típusú autizmus-szerű viselkedési problémát nem tudtak meghatározni. Következésképpen a tudósok kihagyták ezt az 1.5 megabájtot, így megvalósítható perspektívaként 3 fehérjét kódoló genetika maradt számukra.

Ezután ezt a 3 genetikát külön-külön bemutattuk közvetlenül a számítógépes egerek kérgében, méhen belüli elektroporációval. A tudósok in vivo kétfoton mikroszkopikus lencsét használva határozták meg a visszafordulási árat (dendritikus gerincoszlopok kifejlesztése és eltávolítása két napos időtartamban), és kiderítették, hogy az Ndn genetika bemutatásakor a gerincoszlopok száma jelentősen megnőtt. (1A-C. Ábra). Ezen gerincoszlopok morfológiai kategóriája azt mutatta, hogy a tömeg túl korai volt. Ez feltárja, hogy az Ndn genetika a dendritikus gerincoszlopok fejlődését és növekedését irányítja az egész fejlődési szakaszban (1D ábra).

A CRISPR-Cas9 segítségével a tudósok végül kiküszöbölték az Ndn genetika egy duplikátumát a 15q dup számítógépes egér verzióból, hogy stabilizált genomi duplikátumszámú számítógépes egereket állítsanak elő ehhez a genetikához (15q dupΔNdn számítógépes egér). Ennek a verziónak a használatával megmutatták, hogy a 15q dup számítógépes egereknél megfigyelt problémák (nem gyakori visszafordulás és alacsonyabb represszív szinaptikus bemenet) enyhíthetők (2. ábra).

Az autizmus és más fejlődési rendellenességek új genetikai hajtóerejét azonosították

Végül a tudósok megvizsgálták, hogy a 15q dup számítógépes egereknél korábban megfigyelt autizmus-szerű szokások (amelyek új körülmények között fokozott szorongást, alacsonyabb társasági életet és fokozott perzisztenciát jelentenek) jelentek-e meg a 15q dupΔNdn számítógépes egerekben. Felfedték, hogy a 15q dupΔNdn számítógépes egerek viselkedésvizsgálati eredményeinek többsége, a szociabilitáshoz és a kitartáshoz kapcsolódó ritka szokások enyhültek (3. ábra).

Ez a kutatási tanulmány feltárta, hogy a 15q dup autista verziójú számítógépes egerekben az NDN genetika nem csak az autizmus-szerű szokásokban játszik kulcsfontosságú szerepet, de emellett olyan elemeket is érint, mint a gerjesztés / gátlás egyenlőtlensége a szinaptikus jellemzőkben és a kéreg. Ezután a kutatócsoport egyértelművé kívánja tenni az NDN genetika jellemzőit. Ezeknek a tulajdonságoknak a szintetikus vezérlésével, vagy a későbbi elemek felismerésével és kezelésével a tudósok fel akarják ismerni az olyan fejlődési rendellenességek kezdő rendszerét, mint az autizmus, és új terápiás megközelítéseket kívánnak létrehozni.