Újfajta genetikai szerkesztés és fokozás, hatékony az AATD, a máj, valamint a tüdőbetegségek kezelésében

gén szerkesztése

Új kutatási tanulmány eredményei szerint egy teljesen újfajta genetikai szerkesztés és fejlesztés hatékonyan kezelhető az alfa-1 antitripszinhiány (AATD) monogén betegségben szenvedő klienssejtek rendellenességeiben, amely egy szokásos szerzett betegség, amely hatással van a májra és a májra is. a tüdők. Ez a vadonatúj technika, az úgynevezett alapszerkesztés és -növelés, különbözik a CRISPR-ből álló más típusú szerkesztéstől és fejlesztéstől, mivel az alapszerkesztők nem generálnak olyan törést a DNS-ben, amely elősegíti a kettős hajszakadást, a leendő nem célpontot szerkesztés és továbbfejlesztés, valamint a nemkívánatos rendellenességek az egész sejtjavítási szolgáltatásban.

Andrew Wilson orvos, valamint Rhiannon Werder, a Bostoni Orvosi Központ Regeneratív Orvostudományi Központjának (CReM) Ph.D. és a Bostoni Egyetem vezetésével a tudósok az iHeps nevű betegből származó májsejteket használták fel, hasonlítanak a máj májsejtjeinek biológiájához, az alfa-1 antitripsin egészséges fehérje fő gyártói a szervezetben, amelyek hasonlóan fontos létfontosságú anyagcsere-, endokrin és szekréciós funkciókat is elérnek. A bázisszerkesztés és a modern technológia fejlesztése orvosolta az AATD-t felelős Z anomáliát, valamint csökkentette a hepatociták betegségének eredményeit, ami hatékony bázisszerkesztést és javulást mutatott az emberi sejtekben. Ezek az eredmények megjelentek Molekuláris terápia, elősegítheti az utat a jövőbeni embertesztek számára.

"Ez a tanulmány bemutatja az alapszerkesztési technológia sikeres alkalmazását az AATD-ért felelős mutáció kijavítására az e betegségben szenvedő betegekből származó májsejtekben" - állítja Wilson, a Bostoni Orvosi Központ pulmonológusa, valamint a Boston University School gyógyszeres tanára az orvostudomány, amely a kutatás megfelelő írójaként működött. "Remélem, hogy ezek az eredmények utat fognak teremteni ennek a technológiának az AATD és más monogén betegségekben szenvedő betegek megsegítésére."

A Beam Therapeutics által gyártott alapszerkesztők összefüggésben voltak az AATD-ben szenvedő emberek pluripotens őssejtjeivel (iPS-sejtjeivel), majd ezt követően ismét az iPS-sejtekből származó hepatocitákban. Ezt az AATD-ért felelős genetika „Z” anomáliájának javulásának vizsgálatára végezték az emberi sejtekben.

A SERPINA1 genetika Z anomáliája a tartós, modern tüdő- és májbetegségek kialakításáért felelős az AATD-ben. Az AATD-ben szenvedő embereknél a mutáns AAT egészséges fehérjék rosszul alakulnak ki, valamint egészséges fehérje felhalmozódást hoznak létre, amely felhalmozódik a hepatocitákban, valamint károsodásokat okoz.

Ehhez a kutatáshoz a tudósok mutáns (ZZ) iPSC-ket kezdtek, amelyeket egy AATD-s kliensből állítottak elő. Az alapszerkesztési és -növelési eljárás befejezése után a módosított sejtekből származó DNS-t szekvenáltuk annak azonosítására, hogy a SERPINA1 genetikát valóban orvosolták-e. A javított genetika egyik (MZ) vagy mindkét duplikátumával (MM) rendelkező sejtek klonális populációját megnöveltük, majd ezt követően 25 nap alatt különválasztották hepatociták létrehozására. A módosított sejtek teljes genomjának szekvenálása után az alapszerkesztők nem tudták bizonyítani, hogy a genomban szándékolatlan anomáliák voltak, valamint a hibásan kialakuló, valamint a kapcsolódó egészséges fehérje felhalmozódást részben orvosolták az MZ sejtekben, valamint a MM tipikus sejtek.

Az eljárást megismételték a mutáns iPSC-kből származó hepatociták felhasználásával. Két alapszerkesztőt alkalmaztak különböző problémákban az eljárás hatékonyságának értékelésére. A leghatékonyabb problémákban a mutáns genetika körülbelül 50% -át módosították hatékonyan. A sejteket ezt követően értékelték, hogy kiderüljön-e még „máj”, valamint hogy a módosított sejtekben kevesebb-e a betegség mutatója, ellentétben a mutáns ZZ sejtekkel. Az eredmények azt mutatták, hogy az alap szerkesztése és javítása nem változtatta meg a máj programját, valamint a májsejtek továbbra is feltárták a máj genetikáját, valamint az egészséges fehérjéket tipikus fokon. Javításként sokkal kevesebb felhalmozódott rosszul összehajtott „Z” AAT egészséges fehérje volt, ami sokkal kevésbé bizonyította a betegség változását a módosított sejtekben.

Noha a javító kezelésről kiderült, hogy lassítja a tüdőbetegség kialakulását az AATD-ben szenvedő embereknél, jelenleg nincsenek olyan terápiák, amelyek könnyen elérhetők lennének az AATD-val összefüggő májbetegségek esetén. Az új terápiás módszerek valójában a Z anomália javítására koncentráltak.

Az alapszerkesztést és -növelést terápiás technikaként értékelik egy sor monogén állapotra. Az alfa-1 antitripszin hiány az elsődleges cél a bázis szerkesztésében és javításában, nagy valószínűséggel azok közé a korábbi körülmények közé tartozik, amelyekben az emberi szerkesztők megkísérlik az alap szerkesztőket. További betegségcélok a retina betegségéből, a genetikai tirozinémiából, a sarlósejtes vérszegénységből, a progériából, a cisztás fibrózisból és másokból állnak.

Ennek a kutatásnak az eredményei azt javasolják, hogy a jövőbeni kutatások megvizsgálják az alapszerkesztők hatékonyságát a különféle egyéb nyugalmi sejtpopulációk szerkesztésében és javításában. Ezenkívül a közelmúltban kiderült, hogy a bázisszerkesztők az emlékezetes sejtvonalakban módosíthatják az RNS-t a DNS-en kívül, és még több vizsgálatot indokolnak.