Skizofréniában és genetikai mutációban szenvedő emberekből származó neuronokban fellépő károsodások

Skizofréniában és genetikai mutációban szenvedő emberekből származó neuronokban fellépő károsodások

Tudományos csoport kimutatta, hogy a skizofréniaban szenvedő betegeknél az agyban a neurotranszmitterek felszabadulása károsodott, akiknek ritka, egygénes mutációja van, amelyről ismert, hogy hajlamosítja az embereket egy sor neurodevelopmentális rendellenességre.

Lényeges, hogy az emberi eredetű idegsejtekkel végzett kutatás eredményei validálták azokat a korábbi és új kísérleteket, amelyek ugyanazt a jelentős csökkenést tapasztalták a neurotranszmitter felszabadulásában és a szinaptikus jelzésben a genetikailag módosított, azonos genetikai variánsú emberi neuronokban - a neurexin 1 (NRXN1) delécióját. Az NRXN1 egy fehérjét kódoló gén a szinapszisban, egy sejtes elágazás, amely két idegsejtet köt össze a hatékony kommunikáció érdekében.

Mind az emberi eredetű, mind a módosított emberi idegsejtekkel végzett kutatás azt is megállapította, hogy emelkedett a CASK, egy NRXN1-kötő fehérje szintje, ami a génexpresszió változásával társult.

"Ennek a neurexin 1 génnek egy példánya elvesztése valahogy hozzájárul az etiológiához vagy a betegség mechanizmusához ezekben a skizofréniás betegeknél" - mondja ChangHui Pak molekuláris idegtudós, a Massachusetts Amherst Egyetem biokémiai és molekuláris biológiai adjunktusa és a publikáció kutatásának szerzője ban,-ben Proceedings of the National Academy of Sciences. "Hiányt okoz az idegi kommunikációban."

Pak gyorsan hozzáteszi, hogy bár ez az egygénes mutáció veszélyezteti az embereket a skizofrénia, az autizmus, a Tourette-szindróma és más neuropszichiátriai rendellenességek szempontjából, „a nap végén nem tudjuk, mi okozza a skizofréniát. Ez a változat betekintést enged abba, hogy milyen sejtpályák zavaródnának meg a skizofréniában szenvedők körében, és ez vezet a biológia tanulmányozásához. "

Amikor a kutatás nagy részét elvégezte, Pak a stanfordi egyetem laboratóriumában dolgozott Thomas Südhof idegtudóssal, aki 2013-ban osztotta meg az élettani vagy orvostudományi Nobel-díjat az agykémia, ideértve a neurotranszmitter felszabadulását is, molekuláris alapjainak megteremtéséért.

A kutatócsoport sejtmintákat szerzett NRXN1 delécióval rendelkező skizofréniás betegekből, akik mintákat adományoztak egy nemzeti biorepositóriumnak pszichiátriai rendellenességek genetikai vizsgálata céljából. Pak és munkatársai a résztvevők mintáit őssejtekké alakították át, majd funkcionális neuronokká alakították tanulmányozás céljából. "Visszacsévéljük ezeket a sejteket, szinte úgy, mint egy időgép - milyen volt ezeknek a betegeknek az agya korán" - magyarázza Pak.

A Stanford, a Rutgers University és a FUJIFILM Cellular Dynamics laboratóriumai függetlenül részt vettek az idegsejtek előállításában és elemzésében. Az emberi eredetű idegsejtekkel való összehasonlításhoz Pak és munkatársai embrionális őssejtekből emberi idegsejteket is létrehoztak, megtervezve őket, hogy az NRXN1 gén egy példányával kevesebb legyen. A módosított emberi idegsejtekkel korábban már észrevették a neurotranszmitter károsodását, és érdekelték, hogy ugyanazok lesznek-e a betegből származó neuronokkal.

"Jó volt látni azt a következetes biológiai megállapítást, miszerint ezeknél a betegeknél a neurexin 1 deléció valóban elrontja a neuronok szinaptikus kommunikációját, és másodszor, hogy ez reprodukálható a különböző helyeken, bárki is végezné a kísérletet" - mondja Pak.

Nevezetesen, a kutatók nem látták ugyanolyan csökkenést a neurotranszmitter felszabadulásában és más hatásokban az analóg NRXN1 delécióval rendelkező, módosított egér neuronokban. „Amire ez utal, létezik ennek a fenotípusnak egy emberspecifikus összetevője. Az emberi idegsejtek különösen kiszolgáltatottak ennek a genetikai sértésnek, összehasonlítva más organizmusokkal, növelve az emberi sejtrendszeri emberi mutációk tanulmányozásának értékét ”- mondja Pak.

Az eredmények reprodukálásának kulcsa a skizofréniát jobban kezelni képes gyógyszerek kifejlesztésében. „Mindent vakon és különböző helyszíneken hajtottak végre. Nemcsak a biológiát szerettük volna megismerni, hanem a játék tetején is lenni, hogy biztosítsuk ezen eredmények szigorát és reprodukálhatóságát ”- mondja Pak. "Megmutattuk a mezőnynek, hogyan lehet ezt megtenni."

Pak és csapata most a Pak Lab laboratóriumában folytatja a kutatást, amelyet az Országos Mentálhigiénés Intézet ötéves, 2.25 millió dolláros támogatással támogat. A tudósok a legújabb őssejt- és idegtudományi módszereket alkalmazzák a szkaptikus diszfunkció molekuláris alapjainak feltárására skizofrénia és más neuropszichiátriai rendellenességek esetén.