Potencijalna uloga genetske i okolišne interakcije u poremećaju spektra autizma

autizam

Istraživači iz Škole za javno zdravstvo Johns Hopkins Bloomberg pokazali su u istraživanju mozga na organoidima da izlaganje uobičajenom pesticidu sinergira s čestom mutacijom gena povezanih s autizmom.

Rezultati predstavljaju jedan od najjasnijih dokaza, ali ipak, da se genetski i okolišni čimbenici mogu kombinirati da poremete neurorazvoj. Istraživači sumnjaju da genetski i okolišni čimbenici mogu pridonijeti povećanoj prevalenciji poremećaja iz autističnog spektra, razvojnog poremećaja koji karakterizira kognitivna funkcija, socijalna i komunikacijska oštećenja.

Upotreba moždanih organoida u studiji također ukazuje na put prema bržim, jeftinijim i eksperimentima koji su relevantniji za ljude na ovom polju u usporedbi s tradicionalnim studijama na životinjama.

Model organoida mozga, koji su razvili istraživači škole Bloomberg, sastoji se od kuglica stanica koje se razlikuju od ljudskih kultura matičnih stanica i oponašaju ljudski mozak u razvoju. Istraživači su u studiji otkrili da klorpirifos, čest pesticid za koji se tvrdi da doprinosi razvojnoj neurotoksičnosti i riziku od autizma, dramatično smanjuje razinu proteina CHD8 u organoidima. CHD8 je regulator aktivnosti gena važan u razvoju mozga. Mutacije u njegovom genu, koje smanjuju aktivnost CHD8, među najjačim su od dosad identificiranih sto i više genetskih čimbenika rizika za autizam.

Studija, koja se pojavljuje na mreži 14. srpnja u Environmental Health Perspectives, prva je koja je pokazala na ljudskom modelu da faktor okoliša može pojačati učinak genetskog čimbenika rizika za autizam.

"Ovo je korak naprijed u pokazivanju međusobne povezanosti genetike i okoliša i njegove potencijalne uloge u poremećaju iz autističnog spektra", kaže voditeljica studije Lena Smirnova, znanstvena suradnica na Odjelu za zaštitu okoliša i inženjerstvo škole Bloomberg .

Klinički rijedak još prije 40 godina, poremećaj iz autističnog spektra danas se javlja u otprilike dva posto živorođenih, prema Centrima za kontrolu i prevenciju bolesti.

"Porast dijagnoze autizma u posljednjim desetljećima teško je objasniti - u tako kratkom vremenu nije moglo doći do genetske promjene u čitavoj populaciji, ali također nismo uspjeli pronaći izloženost okoliša koja to dovoljno objašnjava ”, Kaže koautor studije dr. Thomas Hartung, profesor i profesor Doerenkamp-Zbinden na Odjelu za zaštitu okoliša i inženjerstvo škole Bloomberg. Hartung je također direktor Centra za alternative testiranju na životinjama u školi Bloomberg. "Za mene najbolje objašnjenje uključuje kombinaciju genetskih i okolišnih čimbenika", kaže Hartung.

Kako interakcijski čimbenici okoliša i genetska osjetljivost povećavaju rizik od poremećaja iz autističnog spektra ostaje uglavnom nepoznato, dijelom i zbog toga što je te interakcije teško proučiti. Tradicionalni pokusi s laboratorijskim životinjama skupi su i, posebno za poremećaje koji uključuju mozak i spoznaju, od ograničenog su značaja za ljude.

Napredak u metodama matičnih stanica u posljednjih desetljećima omogućio je istraživačima da koriste stanice ljudske kože koje se prvo mogu transformirati u matične stanice, a zatim u gotovo bilo koji tip stanica i proučavati u laboratoriju. Posljednjih godina znanstvenici su se proširili izvan jednostavnih kultura staničnih laboratorijskih jela kako bi stvorili kulture od trodimenzionalnih organoida koji bolje predstavljaju složenost ljudskih organa.

Za svoje istraživanje, istraživači su koristili moždane organoide za modeliranje učinaka poremećaja gena CHD8 u kombinaciji s izloženošću klorpirifosu. Skupina koju je vodio koautor Herbert Lachman, dr. Med., Profesor na Medicinskom fakultetu Albert Einstein, konstruirala je stanice koje čine organoide kako bi im nedostajala jedna od dvije normalne kopije gena CHD8. To je modeliralo značajno, ali manje od ukupnog slabljenja aktivnosti gena CHD8, slično onom viđenom kod ljudi koji imaju mutacije CHD8 i autizam. Zatim su istraživači ispitali dodatni učinak izloženosti klorpirifosu, koji se još uvijek široko koristi na poljoprivrednim proizvodima u SAD-u i inozemstvu.

"Kratkotrajna eksperimentalna izloženost velikim dozama ne odražava stvarnu životnu situaciju, ali daje nam polaznu točku da identificiramo genetske varijante koje bi mogle pojedince učiniti osjetljivijima na toksične tvari", kaže Smirnova. "Sada možemo istražiti kako drugi geni i potencijalno otrovne tvari međusobno djeluju."

Istraživači su otkrili da su moždani organoidi s samo jednom kopijom gena CHD8 imali samo dvije trećine normalne razine proteina CHD8 u svojim stanicama, ali da je izloženost klorpirifosu znatno smanjila razinu CHD8, pretvarajući umjerenu nestašicu u ozbiljnu. Izloženost je jasno pokazala kako faktor okoliša može pogoršati učinak genetskog, vjerojatno pogoršavajući progresiju bolesti i simptome.

Kao dio svoje studije, istraživači su sastavili popis molekula u krvi, urinu i moždanom tkivu za koje su prethodne studije pokazale da se razlikuju kod pacijenata sa spektrom autizma. Otkrili su da su razine nekoliko ovih očiglednih biomarkera za autizam također značajno promijenjene u organoidima zbog nedostatka CHD8 ili izloženosti klorpirifosu, i više od oba.

"U tom smo smislu pokazali da promjene u tim organoidima odražavaju promjene uočene kod pacijenata s autizmom", kaže Smirnova.

Otkrića, prema istraživačima, otvaraju put za daljnja proučavanja interakcija gena i okoliša u bolesti pomoću organoida izvedenih iz čovjeka.

"Korištenje trodimenzionalnih, čovjeku izvedenih, moždanih modela poput ovog u ovoj studiji dobar je put naprijed za proučavanje interakcije genetskih i okolišnih čimbenika u autizmu i drugim neurorazvojnim poremećajima", kaže Hartung.