Istraživači koriste prenatalno uređivanje u pretkliničkom modelu kako bi ispravili bolest skladištenja lizosoma

beba

Dodavajući sve većem broju literature koja pokazuje izvedivost ispravljanja smrtonosnih genetskih bolesti prije rođenja, istraživači iz Dječje bolnice u Philadelphiji (CHOP) koristili su uređivanje baze DNA u prenatalnom mišjem modelu kako bi ispravili bolest lizosomskog skladišta poznatu kao Hurlerov sindrom. Korištenjem uređivača baze adenina isporučenog u virusnom vektoru povezanom s adenom, istraživači su ispravili mutaciju jednostruke baze odgovornu za stanje koje započinje prije rođenja i utječe na više organa, s potencijalnim uzrokom smrti u djetinjstvu ako se ne liječi.

Nalazi su objavljeni danas u Nature Communications.

"Ova studija pokazuje da je prenatalno uređivanje baze za Hurlerov sindrom izvedivo u pretkliničkom modelu miša", rekao je viši autor William H. Peranteau, dr. Med., Liječnik kirurg u Odjelu za opću, torakalnu i fetalnu kirurgiju na CHOP-u i Adzick-McCausland Distinguished Katedra za fetalnu i dječju kirurgiju. "Osim što smo pokazali blagodati liječenja bolesti prije rođenja, pokazali smo i neke korekcije bolesti uređivanjem baze nakon rođenja, ističući obećanja i prije i nakon postnatalnog uređivanja baze za Hurlerov sindrom."

Hurlerov sindrom, poznat i kao mukopolisaharidoza tipa I (MPS-IH), bolest je lizosomskog skladišta koja pogađa približno 1 od 100,000 6 beba u zapadnom svijetu, a obično je uzrokovana jednom mutacijom DNK baze, gdje je adenin prisutan umjesto gvanin. U dobi od 5 mjeseci djeca se mogu javiti s oticanjem jetre i slezene, hernijama trbušnog zida, abnormalnostima mišićno-koštanog sustava, degeneracijom mrežnice i neurokognitivne degeneracije te srčanim bolestima. Neliječeni, pacijenti mogu umrijeti od kardiorespiratornih komplikacija u dobi od 10 do XNUMX godina. Čak i uz liječenje, pacijenti se suočavaju s komplikacijama, jer trenutne terapije imaju ograničenu učinkovitost, posebno s odgođenim započinjanjem.

Budući da patologija bolesti započinje prije rođenja, istraživački tim vidio je sindrom kao kandidata za prenatalno liječenje. S tim ciljem istraživači su koristili CRISPR uređivanje baze, koje zahtijeva samo jednolančani prekid DNA, a smatra se učinkovitijim i sigurnijim od ostalih pristupa uređivanju, kako bi se mutirani adenin pretvorio u gvanin u mišjem modelu MPS-IH.

Istraživači su koristili virusni vektor povezanog s adenom virusa serotipa 9 (AAV9) za dostavljanje osnovnog uređivača na model fetalnog miša. Pokazali su da prenatalno liječeni miševi pokazuju povećano preživljavanje i poboljšanje metaboličkih, koštanih i srčanih bolesti. Znanstvenici su primijetili ispravljene stanice ne samo u jetri, već i u srcu, pokazujući da je tretman učinkovit u više organa.

Kako bi procijenili izvedivost liječenja nakon rođenja, istraživači su testirali pristup na 10 tjedana starim MPS-IH miševima i primijetili učinkovito ciljno uređivanje u srcu i jetri, što je također povezano s poboljšanjem rada srca. Dok su kontrolni modeli s bolešću doživjeli srčani pad između 4 i 6 mjeseci, što je ponekad rezultiralo smrću, postnatalno liječeni miševi pokazali su srčanu bolest nakon 4 mjeseca, ali je napredovanje usporeno između 4 i 6 mjeseci starosti. Slično miševima tretiranim prije rođenja, niti jedan od miševa liječenih nakon rođenja nije umro zbog krajnje točke studije.

"S obzirom na prenatalni početak bolesti, potencijal neinvazivne prenatalne dijagnoze i progresivnu i morbidnu prirodu bolesti, Hurlerov sindrom i druge lizosomske bolesti skladištenja predstavljaju atraktivne ciljeve za liječenje prije rođenja", rekao je Peranteau. "Iako sigurnost ovih pristupa za majke i fetuse i dalje treba rigorozno okarakterizirati prije kliničkog prijevoda, ova studija dokaza koncepta pruža nadu za genetske bolesti s ograničenim postnatalnim tretmanima."