Izvanredni novi uvidi u patologiju Usherovog sindroma

Izvanredni novi uvidi u patologiju Usherovog sindroma

Human Usher sindrom (USH) najčešći je oblik nasljedne gluhoćelijepoće. Oboljeli mogu biti gluhi od rođenja, patiti od poremećaja ravnoteže i na kraju izgubiti vid kako bolest napreduje. Već oko 25 godina istraživačka skupina koju vodi profesor Uwe Wolfrum s Instituta za molekularnu fiziologiju Sveučilišta Johannes Gutenberg Mainz (JGU) provodi istraživanje Usherovog sindroma. Radeći u suradnji sa skupinom koju je vodio profesor Reinhard Lührmann s Instituta za biofizičku kemiju Max Planck u Göttingenu, njegov je tim sada identificirao novi putomehanizam koji dovodi do Usherovog sindroma.

Otkrili su da Usherov sindrom tipa 1G protein SANS igra presudnu ulogu u regulaciji procesa spajanja. Nadalje, istraživači su uspjeli dokazati da nedostaci u SANS proteinu mogu dovesti do pogrešaka u spajanju gena povezanih s Usherovim sindromom, što može izazvati bolest.

"Cilj nam je razjasniti molekularnu osnovu koja dovodi do degeneracije svjetlosno osjetljivih fotoreceptorskih stanica u oku u slučajevima Usherovog sindroma", rekao je profesor Uwe Wolfrum. Za oboljele od USH implantati pužnice mogu se koristiti za nadoknađivanje gubitka sluha. Međutim, trenutno ne postoje liječenja povezane sljepoće. Trenutna istraga usredotočena je na jedan od proteina Usherovog sindroma, protein USH1G, poznat kao SANS. Prethodno istraživanje koje je proveo Wolfrumov tim utvrdilo je da SANS djeluje kao protein skele. SANS ima više domena na koje se mogu usidriti drugi proteini, osiguravajući tako ispravnu staničnu funkciju. Mutacije u genu USH1G / SANS dovode do kvarova u slušnim i vestibularnim stanicama dlake u unutarnjem uhu te u fotoreceptorskim stanicama mrežnice, koje su odgovorne za osjetne nedostatke kod pacijenata s Usherovim sindromom.

Ostaje nejasno kako SANS pridonosi patogenim procesima u oku. Kodiran genom USH1G, protein se eksprimira u fotoreceptorima stanica mrežnice i glije. "Do sada smo o SANS-u razmišljali jednostavno kao o molekuli skele koja sudjeluje u transportnim procesima u citoplazmi povezanim s cilijarnim nastavcima", rekao je Wolfrum. “Ali nedavno je Adem Yildirim u doktoratu. teza provedena na International Ph.D. Program (IPP) u Mainzu otkrio je da SANS komunicira s faktorima spajanja kako bi regulirao spajanje prije mRNA. "

Izvanredni novi uvidi u patologiju Usherovog sindroma

SANS regulira spajanje pre-mRNA

Spajanje je važan proces na putu od kodirajućeg gena do biosinteze proteina. Ono što se događa tijekom spajanja jest da se nekodirajući introni uklanjaju iz prvotno transkribirane pre-mRNA ili, u slučaju alternativnog spajanja, izuzimaju se egzoni koji nisu potrebni za sljedeću varijantu proteina. Rezultirajuća mRNA se zatim koristi za biosintezu proteina. Proces spajanja u jezgri katalizira spliceosom, dinamični, vrlo složeni molekularni stroj koji se tijekom postupka spajanja sukcesivno sastavlja od niza podkompleksa proteinskih i RNA komponenata.

"Iznenadili smo se našim nalazom da SANS nije samo komponenta transporta do trepavica na površini stanice, već je aktivan i u jezgri te i tamo može modulirati postupak spajanja", rekao je Wolfrum, pozivajući se na njihove rezultate objavljene u Istraživanje nukleinskih kiselina. U staničnoj jezgri SANS je odgovoran za prijenos tri-snRNP kompleksa ili komponenata spliceosomskih podskompleksa iz Cajalovih tijela, svojevrsne molekularne linije za sastavljanje, u takozvane nuklearne speklove. U ovom se odjeljku tri-snRNP kompleksi vežu za sklop spliceosoma da bi ga naknadno aktivirali. SANS će također vjerojatno biti uključen u recikliranje komponenata tri-snRNP natrag u tijela Cajal.

Odsutnost SANS-a i također patogene mutacije gena USH1G / SANS sprječavaju pravilno spajanje i sekvencijalno aktiviranje spliceosoma. To, pak, suzbija ispravno spajanje ostalih gena povezanih s Usherovim sindromom, što u konačnici dovodi do njihove disfunkcije, a time i do razvoja poremećaja. "Dakle, pružamo prvi dokaz da spajanje disregulacije može sudjelovati u patofiziologiji Usherovog sindroma", tako autori sažimaju svoje rezultate u svom članku. A profesor Uwe Wolfrum je dodao: "Pored novih nalaza koji se odnose na mehanizam spajanja, identificirali smo i nove aspekte koje želimo istražiti s obzirom na razvoj koncepata za liječenje i terapiju Usherovog sindroma u budućnosti."