Oštećenja pronađena u neuronima izvedenim od ljudi sa shizofrenijom i genetskom mutacijom

Oštećenja pronađena u neuronima izvedenim od ljudi sa shizofrenijom i genetskom mutacijom

Znanstveni tim pokazao je da je oslobađanje neurotransmitera u mozgu otežano kod pacijenata sa shizofrenijom koji imaju rijetku mutaciju s jednim genom za koju je poznato da predisponira ljude na niz poremećaja neurorazvoja.

Značajno je da su rezultati istraživanja s neuronima izvedenim iz čovjeka potvrdili prethodne i nove eksperimente koji su utvrdili isto veliko smanjenje oslobađanja neurotransmitera i sinaptičke signalizacije u genetski inženjeriranim ljudskim neuronima s istom genetskom varijantom - brisanjem neureksina 1 (NRXN1). NRXN1 je gen koji kodira protein u sinapsi, staničnom spoju koji povezuje dvije živčane stanice za učinkovitu komunikaciju.

Oba istraživanja s ljudskim i inženjerskim ljudskim neuronima također su pronašla porast razine CASK, proteina koji veže NRXN1, a koji su bili povezani s promjenama u ekspresiji gena.

"Gubitak jedne kopije ovog gena neureksin 1 na neki način doprinosi etiologiji ili mehanizmu bolesti kod ovih bolesnika sa shizofrenijom", kaže molekularni neuroznanstvenik ChangHui Pak, docent za biokemiju i molekularnu biologiju sa Sveučilišta Massachusetts Amherst i vodeći autor objavljenog istraživanja u Zbornik National Academy of Sciences. "To uzrokuje deficit u neuronskoj komunikaciji."

Pak brzo dodaje da iako ova mutacija s jednim genom dovodi ljude u rizik od shizofrenije, autizma, Touretteova sindroma i drugih neuropsihijatrijskih poremećaja, „na kraju dana, ne znamo što uzrokuje shizofreniju. Ova varijanta daje nam uvid u to koji bi stanični putovi bili poremećeni među ljudima sa shizofrenijom i što bi vodilo proučavanju ove biologije. "

Kad je provodila veći dio istraživanja, Pak je radila u laboratoriju Sveučilišta Stanford Thomasa Südhofa, neuroznanstvenika koji je 2013. podijelio Nobelovu nagradu za fiziologiju ili medicinu za pomoć u postavljanju molekularne osnove kemije mozga, uključujući oslobađanje neurotransmitera.

Istraživački tim dobio je uzorke stanica od bolesnika sa shizofrenijom s delecijom NRXN1 koji su donirali uzorke nacionalnom biološkom spremištu za genetske studije psihijatrijskih poremećaja. Pak i kolege pretvorili su uzorke sudionika u matične stanice, a zatim ih pretvorili u funkcionalne neurone za proučavanje. "Vraćamo ove stanice unatrag, gotovo poput vremenskog stroja - kako je mozak ovih pacijenata izgledao rano", objašnjava Pak.

Laboratoriji na Stanfordu, Sveučilištu Rutgers i FUJIFILM Cellular Dynamics bili su neovisno uključeni u stvaranje i analizu neurona. Za usporedbu s ljudskim neuronima, Pak i tim također su stvorili ljudske neurone od embrionalnih matičnih stanica, projektirajući ih tako da imaju jednu kopiju gena NRXN1. S konstruiranim ljudskim neuronima, prethodno su primijetili oštećenje neurotransmitera i zanimalo ih je hoće li imati iste nalaze s neuronima izvedenim iz pacijenta.

"Bilo je dobro vidjeti dosljedan biološki nalaz da delecija neureksina 1 kod ovih pacijenata doista zbrka njihovu neuronsku sinaptičku komunikaciju, a drugo da se to može ponoviti na različitim mjestima tko god radi eksperiment", kaže Pak.

Značajno je da istraživači nisu primijetili isto smanjenje otpuštanja neurotransmitera i drugih učinaka u inženjerskim mišjim neuronima s analognom NRXN1 delecijom. „To sugerira da u ovom fenotipu postoji komponenta specifična za čovjeka. Ljudski su neuroni posebno osjetljivi na ovu genetsku uvredu, u usporedbi s drugim organizmima, što dodaje vrijednost proučavanja ljudskih mutacija u staničnim sustavima čovjeka “, kaže Pak.

Sposobnost reprodukcije rezultata ključna je za razvoj lijekova koji mogu bolje liječiti shizofreniju. “Sve se radilo slijepo i na različitim mjestima. Željeli smo ne samo naučiti o biologiji već i biti na vrhu naše igre kako bismo osigurali strogost i ponovljivost ovih nalaza ”, kaže Pak. "Pokazali smo terenu kako se to može učiniti."

Pak i njezin tim sada nastavljaju istraživanje u laboratoriju Pak, podržano petogodišnjom potporom od 2.25 milijuna dolara od Nacionalnog instituta za mentalno zdravlje. Znanstvenici koriste najnovije metodologije matičnih stanica i neuroznanosti kako bi istražili molekularne osnove sinaptičke disfunkcije u shizofreniji i drugim neuropsihijatrijskim poremećajima.