Može li se leukemija u djece s Downovim sindromom spriječiti?

Downov sindrom

Po prvi puta, znanstvenici princeze Margaret zapravo su utvrdili gdje, kao i točno kako započinje leukemija, kao i utvrđuju kod beba s Downovim sindromom u pretkliničkim verzijama, vodeći put ka tome da u budućnosti mogu izbjeći ove stanice raka.

Djeca s Downovim sindromom zapravo imaju 150 puta veću opasnost od stvaranja mijeloične leukemije u prvih 5 godina svog života. Ipak, uređaj kroz koji dodani duplikat kromosoma 21 naginje leukemiji ostaje nejasan.

Downov sindrom je prirođena bolest izazvana proizvoljnom pogreškom u staničnoj diobi u vrlo ranom ljudskom napredovanju koja rezultira dodatnim duplikatom 21. kromosoma. Ovaj dodani duplikat je ono što stvara modifikacije u razvoju kao i fizičke atribute povezane sa sindromom, koji se sastoje od sklonosti leukemiji.

Međutim, specifična vrsta krvnih stanica u kojoj leukemija započinje u napredovanju fetusa, zajedno s nasljednim promjenama zbog kojih je ova stanica na kraju preleukemična, zapravo je ranije izbjegavala znanstvenike. Nadalje, neidentificirane su dodatne anomalije koje se tijekom mladosti moraju nakupljati kako bi preleukemiju pretvorile u intenzivnu leukemiju.

Istraživanje, kao i ishodi vrlo ranog razvoja leukemije u Downovom sindromu iz istraživačkog laboratorija starije znanstvenice princeze Margaret dr. John Dick, objavljeni su u Znanost, 9. srpnja 2021. Postdoktorski dr. Dr. Elvin Wagenblast vrlo je prvi pisac, kao i pridruženi znanstvenik dr. Eric Lechman, ko-stariji pisac, zajedno s dr. Dickom.

"Čitav slijed staničnih događaja već se dogodio prije nego što se osobi dijagnosticira bolest", govori dr. Dick. “U tom trenutku ne možete znati koji se slijed događaja prvi dogodio, samo znate da se to već dogodilo.

„Po prvi puta, naša nam verzija pruža razumijevanje u samom postupku ljudske leukemije. U konačnici bismo mogli zaustaviti intenzivni zdravstveni problem liječeći ga u najranijoj fazi, kada je on preleukemičan, kako bismo zaustavili njegov razvoj do potpune puhane leukemije. "

Korištenjem pretkliničkog modela koji uključuje stanice humanog Downovog sindroma iz biobanke ljudskog tkiva, zajedno s poboljšanom metodom CRISPR / Cas9 za izmjenu gena u matičnim stanicama ljudske krvi koju su razvili dr. Sc. Wagenblast i Lechman kod princeze Margaret, tim je krenuo u zacrtavanje koraka koji su uključeni u ovu specifičnu evoluciju leukemije.

Prolazna preleukemija jedinstveno je stanje koje se često javlja u novorođenčadi s Downovim sindromom, koje može spontano nestati u roku od nekoliko dana do mjeseci rođenja ili se transformirati u akutnu mijeloičnu leukemiju u roku od četiri godine stjecanjem dodatnih mutacija kod nekih osoba.

Što dr. Wagenblast, Lechman i Dick otkrili su u ovom radu da su različiti stanični i genetski događaji povezani s prolaznom preleukemijom, od njihovih početaka u fetusu, do daljnjeg napredovanja do leukemije u djetinjstvu.

Točnije, tim je uspio testirati razne vrste krvnih stanica i utvrditi da prolazna preleukemija potječe samo iz dugoročnih krvotvornih matičnih stanica (HSC), s mutacijom GATA1, već u drugom tromjesečju fetusa s Downovim sindromom. Preleukemija ne započinje kod HSC-a iz uzoraka koji nisu s Downovim sindromom.

Samo su HSC sposobni obnoviti cjelokupni krvni sustav i održati dugoročni učinak zahvaljujući svojoj jedinstvenoj kontinuiranoj sposobnosti samoobnavljanja. U široj slici, činjenica da je stanično podrijetlo dječje leukemije ograničeno samo na dugoročne HSC-ove može imati implikacije na druge vrste dječjih leukemija izvan Downovog sindroma.

Akutna leukemija događa se tek nakon što su prve dvije mutacije - dodatna kopija kromosoma 21 i GATA1 mutacija - na mjestu i "ključale" su potomstvo ili potomke nizvodno od promijenjenih dugoročnih HSC-a kako bi stekle daljnje mutacije koje dovode do potpuno transformirane akutna leukemija, objašnjava dr. Lechman.

„Zapravo smo stvorili ljudsko stanje u pretkliničkoj verziji demonstrirajući kako genetski modificirane, pored redovnih matičnih stanica ljudske krvi, djeluju u njemu, kao i napredovale smo u ponovnom stvaranju točnih, dinamičnih radnji točno kako leukemija uspostavlja ", Kaže dr. Dick. "Trenutno imamo puno ideja u vezi s nasljednim nepravilnostima koje ove anomalije pokreću kada stvaraju leukemiju."

Tim je također identificirao CD117 / KIT kao jedinstveni biljeg površine proteinskih stanica na izmijenjenim matičnim stanicama koje uzrokuju bolesti zbog kojih stanice proliferiraju. U pretkliničkom modelu i okruženju, istraživači su uspjeli ciljati i eliminirati preleukemične matične stanice pomoću inhibitora CD117 / KIT male molekule kako bi spriječili njihov progres u akutnu leukemiju.

Istraživači primjećuju da bi se ova preventivna strategija potencijalno mogla koristiti kod novorođenčadi s Downovim sindromom, pa čak i proširiti na druge dječje leukemije za koje se zna da su započete tijekom fetalnog razvoja.

"Znanstvena važnost mogućnosti ciljanja predkancerogenih čireva, kao i zaštite od razvoja stanica raka, opsežna je", kaže dr. Dick, "To bi sigurno promijenilo područje dječjih stanica raka."