Geneetilise ja keskkonnamõju potentsiaalne roll autismispektri häires

autism

Johns Hopkinsi Bloombergi rahvatervise kooli teadlased on ajuorganoidide uuringus näidanud, et kokkupuude tavalise pestitsiidiga sünergiseerub sagedase autismiga seotud geenimutatsiooniga.

Tulemused on veel üks selgemaid tõendeid selle kohta, et geneetilised ja keskkonnategurid võivad neurodevelopmenti häirimiseks kombineerida. Teadlased kahtlustavad, et geneetilised ja keskkonnategurid võivad aidata kaasa autismispektri häire, arenguhäire, mida iseloomustavad kognitiivsed funktsioonid, sotsiaalsed ja kommunikatsioonipuudulikkus, suurenenud levimus.

Uuringu ajuorganoidide kasutamine näitab ka kiiremate, odavamate ja inimesele asjakohasemate eksperimentide teed selles valdkonnas, võrreldes traditsiooniliste loomkatsetega.

Bloombergi kooli teadlaste välja töötatud aju organoidmudel koosneb rakupallidest, mis eristuvad inimese tüvirakukultuuridest ja jäljendavad arenevat inimese aju. Uurijad leidsid uuringus, et kloropürifoss, tavaline pestitsiid, mis väidetavalt aitab kaasa arengu neurotoksilisusele ja autismi riskile, vähendab dramaatiliselt valgu CHD8 taset organoidides. CHD8 on aju arengus olulise geeniaktiivsuse regulaator. Selle geeni mutatsioonid, mis vähendavad CHD8 aktiivsust, on seni tuvastatud autismi geneetiliste riskifaktorite 100 pluss-st tugevama hulgas.

Uuring, mis ilmus veebis 14. juulil aastal Environmental Health Perspectiveson inimmudelis esimene, mis näitab, et keskkonna riskitegur võib võimendada autismi geneetilise riskifaktori mõju.

"See on samm edasi geneetika ja keskkonna vastastikuse mõju näitamisel ning selle potentsiaalsel rollil autismispektri häirete tekkimisel," ütleb uuringu juht Lena Smirnova, Ph.D., Bloombergi kooli keskkonnatervise ja -inseneride osakonna teadur. .

Haiguste tõrje ja ennetamise keskuse andmetel esineb alles 40 aastat tagasi kliiniliselt harva autismi spektrihäire umbes kahel protsendil elusündinud lastest.

"Autismidiagnooside suurenemist viimastel aastakümnetel on raske seletada - nii lühikese aja jooksul ei oleks olnud võimalik kogu elanikkonda hõlmavaid geneetilisi muutusi, kuid me pole ka suutnud leida seda piisavalt mõjutavat keskkonnamõju , ”Ütleb uuringu kaasautor, doktor Thomas Hartung, professor ja Doerenkamp-Zbindeni õppetool Bloombergi kooli keskkonnatervise ja -tehnika osakonnas. Hartung on ka Bloombergi kooli loomkatsete alternatiivide keskuse direktor. "Minu jaoks hõlmab parim selgitus geneetiliste ja keskkonnategurite kombinatsiooni," ütleb Hartung.

Kuidas keskkonnategurid ja geneetiline vastuvõtlikkus interakteeruvad autismispektri häire riski suurendamiseks, on enamasti teadmata, osaliselt seetõttu, et neid koostoimeid on olnud raske uurida. Traditsioonilised katsed laboriloomadega on kallid ning eriti olulised aju ja tunnetusega seotud häirete korral inimestele.

Viimaste aastakümnete areng tüvirakkude meetodites on võimaldanud teadlastel kasutada inimese naharakke, mida saab kõigepealt muuta tüvirakkudeks ja seejärel peaaegu igat tüüpi rakkudeks ning uurida laboris. Viimastel aastatel on teadlased laienenud lihtsatest laboratoorsetest rakukultuuridest kaugemale, et valmistada kolmemõõtmeliste organoidide kultuure, mis esindavad paremini inimorganite keerukust.

Oma uuringu jaoks kasutasid teadlased ajuorganoide, et modelleerida CHD8 geeni katkemise mõjusid koos kloorpürifossi kokkupuutega. Albert Einsteini meditsiinikolledži professori, kaasautori Herbert Lachmani juhitud rühm konstrueeris organoidid moodustavatel rakkudel ühe CHD8 geeni kahest normaalsest koopiast. See modelleeris CHD8 geeni aktiivsuse olulist, kuid vähem kui kokku nõrgenemist, mis sarnaneb CHD8 mutatsioonide ja autismiga inimestel. Seejärel uurisid teadlased kloorpürifossi kokkupuute täiendavat mõju, mida kasutatakse USAs ja välismaal endiselt laialdaselt põllumajandustoodetele.

"Suure annusega lühiajaline eksperimentaalne kokkupuude ei kajasta tegelikku olukorda, kuid annab meile lähtepunkti selliste geneetiliste variantide kindlakstegemiseks, mis võivad muuta inimesed toksikantidele vastuvõtlikumaks," ütleb Smirnova. "Nüüd saame uurida, kuidas teised geenid ja potentsiaalselt mürgised ained toimivad."

Teadlased leidsid, et ajuorganoididel, millel on ainult üks CHD8 geeni eksemplar, oli rakkudes ainult kaks kolmandikku CHD8 valgu normaalsest tasemest, kuid kloorpürifosiga kokkupuude viis CHD8 taseme palju madalamale, muutes mõõduka nappuse raskeks. Kokkupuude näitas selgelt, kuidas keskkonnategur võib halvendada geneetilise mõju, tõenäoliselt halvendada haiguse progresseerumist ja sümptomeid.

Uuringu raames koostasid teadlased vere, uriini ja ajukoe molekulide loetelu, mille varasemad uuringud on autismispektri patsientide puhul erinevad. Nad leidsid, et CHD8 puudulikkuse või kloorpürifossi kokkupuutel muutusid organoidides oluliselt ka nende näiliste autismi biomarkerite tasemed ning mõlema poolt enamgi.

"Selles mõttes näitasime, et nende organoidide muutused peegeldavad autismihaigetel täheldatud muutusi," ütleb Smirnova.

Teadlaste sõnul sillutavad leiud teed geenikeskkonna koostoime edasiseks uurimiseks haigustes, kasutades inimestest saadud organoide.

"Selliste kolmemõõtmeliste, inimesest pärinevate ajusarnaste mudelite kasutamine, nagu selles uuringus, on hea viis geneetiliste ja keskkonnategurite koosmõju uurimiseks autismi ja teiste neurodevelopmentaalsete häirete korral," ütleb Hartung.