Teadlased kasutavad prekliinilises mudelis prenataalset toimetamist, et parandada lüsosoomide ladustamishaigust

laps

Lisades kasvavale kirjandusele, mis näitab surmavate geneetiliste haiguste korrigeerimise teostatavust enne sündi, on Philadelphia lastehaigla (CHOP) teadlased kasutanud sünnieelse hiire mudelis DNA-aluse redigeerimist Hurleri sündroomina tuntud lüsosoomide säilitamise haiguse parandamiseks. Kasutades adenoga seotud viirusvektoris tarnitud adeniinibaasi redaktorit, parandasid teadlased ühe aluse mutatsiooni, mis oli vastutav haigusseisundi eest, mis algab enne sündi ja mõjutab mitut elundit, mis võib ravimata põhjustada lapsepõlves surma.

Tulemused avaldati täna aastal Nature Communications.

"See uuring näitab, et Hurleri sündroomi sünnieelne baasi redigeerimine on prekliinilises hiiremudelis teostatav," ütles vanemautor William H. Peranteau, CHOP, CHOPi üldise, rindkere ja loote kirurgia osakonna kirurg ja Adzick-McCausland Distinguished Loote- ja lastekirurgia õppetool. "Lisaks sellele, et näitasime haiguse sünnijärgse ravi kasulikkust, näitasime ka haiguse mõningast korrigeerimist baasi redigeerimisega pärast sündi, tuues välja lubaduse Hurleri sündroomi baaside redigeerimisest enne ja pärast sünnitust."

Hurleri sündroom, tuntud ka kui I tüüpi mukopolüsahhariidoos (MPS-IH), on lüsosoomide ladustamishaigus, mis mõjutab läänemaailmas umbes 1 100,000 6 lapsest ja on tavaliselt põhjustatud ühest DNA-aluse mutatsioonist, kus adeniin on guaniin. Kuuekuuseks võib lastel esineda maksa ja põrna turse, kõhu seina hernias, luu- ja lihaskonna anomaaliad, võrkkesta ja neurokognitiivne degeneratsioon ning südamehaigused. Ravimata võivad patsiendid kardiorespiratoorsetesse komplikatsioonidesse surra 5–10-aastaselt. Isegi ravi ajal tekivad patsientidel tüsistused, kuna praeguste ravimeetodite efektiivsus on piiratud, eriti hilinenud ravi alustamisel.

Kuna haiguse patoloogia algab enne sündi, nägi uurimisrühm sündroomi kandidaati sünnieelse ravi jaoks. Selle eesmärgi saavutamiseks kasutasid teadlased MPS-IH hiiremudelis muteeritud adeniini muundamiseks guaniiniks CRISPR-i baaside redigeerimist, mis nõuab ainult üheahelalist DNA-katkestust ja arvatakse, et see on tõhusam ja ohutum kui muud redigeerimisviisid.

Teadlased kasutasid baasiredaktori viimiseks loote hiiremudelisse adeno-seotud viiruse serotüübi 9 (AAV9) viirusvektorit. Nad näitasid, et prenataalselt ravitud hiirte elulemus ja metaboolsete, skeleti- ja südamehaiguste paranemine on suurenenud. Märkimisväärne on see, et teadlased täheldasid korrigeeritud rakke mitte ainult maksas, vaid ka südames, näidates, et ravi oli efektiivne mitmes elundis.

Sünnijärgse ravi otstarbekuse hindamiseks testisid teadlased lähenemist 10 nädala vanustel MPS-IH hiirtel ja täheldasid tõhusat sihtmärgi redigeerimist südames ja maksas, mis oli seotud ka südame paranemisega. Kui haigusega kontrollmudelitel esines südame langus 4–6 kuu jooksul, mis mõnikord lõppes surmaga, siis postnataalselt ravitud hiirtel ilmnes südamehaigus 4 kuu möödudes, kuid 4–6 kuu vanuses progresseerumine aeglustus. Sarnaselt sünnieelse ravi saanud hiirtele ei surnud uuringu lõpptulemusena ükski pärast sündi ravitud hiirtest.

"Arvestades haiguse sünnituseelset algust, mitteinvasiivse sünnieelse diagnoosimise potentsiaali ning haiguse progresseeruvat ja haiglaslikku olemust, on Hurleri sündroom ja muud lüsosoomide säilitamise haigused atraktiivsed eesmärgid enne sündi ravimiseks," ütles Peranteau. "Ehkki nende lähenemisviiside ohutust emadele ja loodetele tuleb enne kliinilist tõlkimist veel rangelt kirjeldada, pakub see kontseptsioonipõhine uuring lootust piiratud sünnitusjärgse raviga geneetiliste haiguste korral."