Tähelepanuväärsed uued teadmised Usheri sündroomi patoloogiast

Tähelepanuväärsed uued teadmised Usheri sündroomi patoloogiast

Inimese Usheri sündroom (USH) on päriliku kurtpimeduse kõige levinum vorm. Kannatajad võivad olla sünnist alates kurdid, kannatada tasakaaluhäirete all ning kaotada haiguse progresseerumisel lõpuks nägemine. Juba umbes 25 aastat on Mainzi Johannes Gutenbergi ülikooli (JGU) molekulaarfüsioloogia instituudi professor Uwe Wolfrumi juhitud uurimisrühm uurinud Usheri sündroomi. Töötades koostöös professor Reinhard Lührmanni juhitud rühmaga Göttingenis Max Plancki biofüüsikalise keemia instituudis, on tema meeskond nüüdseks tuvastanud uudse patomehhanismi, mis viib Usheri sündroomini.

Nad on avastanud, et Usheri sündroomi 1G tüüpi valk SANS mängib splaissimisprotsessi reguleerimisel otsustavat rolli. Lisaks on teadlased suutnud näidata, et SANS-valgu defektid võivad põhjustada vigu Usheri sündroomiga seotud geenide splaissimisel, mis võivad haiguse esile kutsuda.

"Meie eesmärk on selgitada molekulaarset alust, mis viib silma valgustundlike fotoretseptorirakkude degeneratsioonini Usheri sündroomi korral," ütles professor Uwe Wolfrum. USH-ga põdevatele inimestele võib kuulmislanguse kompenseerimiseks kasutada sisekesta implantaate. Sellegipoolest puuduvad sellega seotud pimeduse ravimeetodid. Käesolev uurimine keskendub ühele Usheri sündroomi valgule, USH1G valgule, mida nimetatakse SANS-iks. Varasemad uuringud, mille viis läbi Wolfrumi meeskond, näitasid, et SANS toimib tellingu valguna. SANS-il on mitu domeeni, kuhu teised valgud saavad dokkida, tagades seeläbi raku õige funktsiooni. Geeni USH1G / SANS mutatsioonid põhjustavad sisekõrva kuulmis- ja vestibulaarsete juukserakkude ning võrkkesta fotoretseptorirakkude talitlushäireid, mis vastutavad Usheri sündroomiga patsientide sensoorsete defektide eest.

Jääb selgusetuks, kuidas SANS aitab kaasa silma patogeensetele protsessidele. USH1G geeni poolt kodeeritud valk ekspresseerub võrkkesta ja glia rakkude fotoretseptorites. "Siiani olime mõelnud SANS-ist lihtsalt karkassimolekulist, mis osaleb tsiliaalpikendustega seotud tsütoplasmas olevates transpordiprotsessides," ütles Wolfrum. "Kuid hiljuti võttis Adem Yildirim oma doktorikraadis rahvusvahelises doktorikraadis läbi viidud lõputöö Mainzi programm (IPP) avastas, et SANS suhtleb mRNA-eelse splaissingu reguleerimiseks splaissingufaktoritega. "

Tähelepanuväärsed uued teadmised Usheri sündroomi patoloogiast

SANS reguleerib pre-mRNA splaissimist

Splaissimine on oluline protsess kodeerivast geenist kuni valkude biosünteesini. Splaissimise ajal juhtub see, et algselt transkribeeritud eel-mRNA-st eemaldatakse mittekodeerivad intronid või alternatiivse splaissingu korral jäetakse välja eksonid, mis pole järgmise valgu variandi jaoks vajalikud. Saadud mRNA-d kasutatakse seejärel valgu biosünteesiks. Splaissimisprotsessi katalüüsib tuumas splaissosoom - dünaamiline, väga keeruline molekulaarne masin, mis monteeritakse splaissimisprotsessi käigus järjest mitmetest valgu ja RNA komponentide alamkompleksidest.

"Olime üllatunud, kui leidsime, et SANS ei ole mitte ainult raku pinnal paiknevate kiududele transportimise komponent, vaid on aktiivne ka tuumas ja suudab ka seal splaissimisprotsessi moduleerida," ütles Wolfrum, viidates oma Nukleiinhapete uurimine. Rakutuumas on SANS vastutav tri-snRNP komplekside või splaissosoomsete alamkomplekside komponentide ülekandmise eest Cajali kehadest, mis on mingi molekulaarne konveierliin, nn tuumalaigudesse. Selles kambris seonduvad tri-snRNP kompleksid splaissosoomikoosseisuga, et see seejärel aktiveerida. Tõenäoliselt osaleb SANS ka tri-snRNP komponentide ringlussevõtus tagasi Cajali kehadesse.

SANS-i puudumine ja ka USH1G / SANS-i geeni patogeensed mutatsioonid takistavad splicosoomi korrektset kokkupanekut ja järjestikust aktiveerimist. See pärsib omakorda teiste Usheri sündroomiga seotud geenide õiget splaissingut, mis viib lõpuks nende düsfunktsioonini ja seega ka häire tekkimiseni. "Seega esitame esimesed tõendid selle kohta, et düsregulatsiooni splaissimine võib osaleda Usheri sündroomi patofüsioloogias," on autorid oma tulemused oma artiklis kokku võtnud. Ja professor Uwe Wolfrum lisas: "Lisaks uutele splaissimismehhanismiga seotud leidudele oleme tuvastanud ka uued aspektid, mida kavatseme uurida seoses Usheri sündroomi ravi ja ravi kontseptsioonide väljatöötamisega tulevikus."