Tuvastatud on autismi ja teiste arenguhäirete uus geneetiline juht

Tuvastatud on autismi ja teiste arenguhäirete uus geneetiline juht

Uurimisrühm, kuhu kuuluvad Kobe ülikooli professor Takumi Toru (lisaks RIKENi biosüsteemide dünaamikauuringute keskuse vanemteadur) ja dotsent Tamada Kota, mõlemad meditsiinikõrgkooli füsioloogiaosakonnast, on tegelikult avalikustanud põhjusliku geneetika ( Necdin, NDN) autismiversiooniga arvutihiirtel, kellel on kromosoomide ebakorrapärasus, mida nimetatakse duplikaatide teisendiks.

Teadlased soovivad muuta NDN geneetika molekulaarsüsteemi paremaks, et lisada autismist koosnevate arenguhäirete uute ravimeetodite tootmise suund.

Need uuringu tulemused avaldati aastal Nature Communications juulil 1, 2021.

Ehkki autismiga (autismi ulatuse probleem) tuvastatud inimeste arv on tegelikult märkimisväärselt suurenenud, ei mõisteta selle arenguprobleemi mitut elementi endiselt hästi. Selle põhjused jagunevad otse geneetilisteks ja ökoloogilisteks elementideks. Nendes geneetilistes elementides on autistidel tegelikult avastatud teatud duplikaatide arvuvariandid; näiteks kromosoomi 15q11-q13 replikatsioon. Need probleemid piirkonnas 15q11-q13 jagunevad otse emalikult saadud ja isalt saadud kromosoomide replikatsiooni olukordadeks. On arusaadav, et Ube3a geneetika juhib emasel teel saadud kromosoomide replikatsiooni. Siiski pole tunnustatud, milline geneetika on isalt saadud replikatsiooni jaoks oluline.

See uurimisrühm oli varem 15q11-q13 replikatsiooni arvutihiire versiooni (15q dup arvutihiir) loomisel edukas. Selle arvutihiire versiooni abil tuvastasid nad isalikult saadud kromosoomide replikatsiooni olukordades palju probleeme, mis koosnesid autismilaadsetest harjumustest ja dendriitilise selja arengu probleemidest. Kuid teadlased ei suutnud kindlaks teha, milline geneetika on autismi laadse tegevuse eest vastutav, kuna see ala hõlmab mitmeid mittekodeerivaid RNA osakesi ja geneetikat, mis kodeerivad tervislikke valke.

Tuvastatud on autismi ja teiste arenguhäirete uus geneetiline juht

15q dup arvutihiirtel on erinevaid geneetikaid, kuna replikatsioon jõuab 6Mb piirkonda. Varasemad uuringud näitasid, et käitumisprobleeme ei põhjustanud emalt saadud kromosoomide replikatsioon, mistõttu umbes 2 MB jäeti välja. Mis puutub jätkuvalt 4Mb-sse, siis teadlased töötasid esialgu välja uue 1.5-megabaidise replikatsiooniga arvutihiire versiooni ja kontrollisid probleemidega seotud probleeme. Tulemuste põhjal ei suutnud nad 1.5 megabaiti replikatsiooniga arvutihiirtel tuvastada mis tahes tüüpi autismitaolisi käitumisprobleeme. Järelikult jätsid teadlased selle 1.5 megabaiti välja, jättes neile 3 valku kodeeriva geneetika kui teostatava väljavaate.

Järgmisena esitati need 3 geneetikat emaka elektroporatsiooni abil eraldi otse arvutihiirte ajukooresse. Teadlased määrasid kahepoolse footoniga mikroskoopilise läätse abil in vivo hinna tagasi pöörlemise (dendriitsete selgroo kolonnide väljatöötamine ja eemaldamine kahepäevase kestuse jooksul) ning avastasid, et Ndn geneetika esitamisel suurenes selgroogade arv oluliselt. (Joonised 1A-C). Lisaks näitas nende selgroolülide morfoloogiline kategooria, et põhiosa oli enneaegne. See paljastab, et Ndn geneetika kontrollib dendriitsete selgroolülide arengut ja kasvu kogu arengufaasis (joonis 1D).

CRISPR-Cas9 abil kõrvaldasid teadlased lõpuks ühe Ndn geneetika duplikaadi 15q dup arvutihiire versioonist, et toota selle geneetika jaoks stabiliseeritud genoomse duplikaadiga arvutihiiri (15q dupΔNdn arvutihiir). Seda versiooni kasutades näitasid nad, et 15q dup arvutihiirtel täheldatud probleeme (aeg-ajalt tagasi pööratud hind ja madalam repressiivne sünaptiline sisend) saab leevendada (joonis 2).

Tuvastatud on autismi ja teiste arenguhäirete uus geneetiline juht

Lõpuks kontrollisid teadlased, kas varem täheldatud autismilaadsed harjumused 15q dup arvutihiirtel (mis koosnesid suurenenud ärevusest uues keskkonnas, alandasid seltskondlikkust ja suuremat püsivust) ilmnesid 15q dupΔNdn arvutihiirtes. Nad näitasid, et enamus 15q dupΔNdn arvutihiirte käitumiskontrolli tulemustest, sotsiaalsuse ja visadusega seotud haruldased harjumused leevenesid (joonis 3).

Selles uurimuses selgus, et 15q dup autismiversiooniga arvutihiirtel ei mängi NDN geneetika autismitaolistes harjumustes vaid otsustavat funktsiooni, kuid mõjutab lisaks elemente nagu ergutus- / pärssimisvõrdsus sünaptilistes omadustes ja ajukoor. Järgmisena soovib uurimisrühm selgitada NDN geneetika tunnuseid. Nende funktsioonide sünteetilise juhtimise või nende allavoolu elementide äratundmise ja haldamise abil soovivad teadlased ära tunda arenguhäirete, nagu autism, algava süsteemi ja luua uued ravimeetodid.