Skisofreenia ja geneetilise mutatsiooniga inimestelt saadud neuronitest leitud kahjustused

Skisofreenia ja geneetilise mutatsiooniga inimestelt saadud neuronitest leitud kahjustused

Teadusrühm on näidanud, et neurotransmitterite vabanemine ajus on häiritud skisofreeniahaigetel, kellel on haruldane ühe geeniga mutatsioon, mis teadaolevalt soodustab inimesi mitmesuguste neurodevelopmentaalsete häirete tekkeks.

On märkimisväärne, et inimpäritolu neuronitega tehtud uuringute tulemused kinnitasid varasemaid ja uusi katseid, mis näitasid sama geneetiliselt muundatud geneetiliselt muundatud inimese neuronites sama neurotransmitteri vabanemise ja sünaptilise signaali vähenemist - neurexin 1 (NRXN1) kustutamist. NRXN1 on sünapsi, valku kodeeriv geen, rakuline ristmik, mis ühendab tõhusaks suhtlemiseks kahte närvirakku.

Nii inimpäritolu kui ka inimese loodud neuronitega tehtud uuringud näitasid ka NRXN1-d siduva valgu CASK-i taseme tõusu, mis oli seotud muutustega geeniekspressioonis.

"Selle neureksiin 1 geeni ühe eksemplari kaotamine aitab kuidagi kaasa nende skisofreeniahaiguste etioloogiale või haigusmehhanismile," ütleb molekulaarnärviteadlane ChangHui Pak, Massachusettsi ülikooli biokeemia ja molekulaarbioloogia professor Amherst ning avaldatud uuringu juhtiv autor aastal Proceedings of the National Academy of Sciences. "See põhjustab närvikommunikatsiooni puudujääki."

Pak lisab kiiresti, et kuigi see ühe geeniga mutatsioon seab inimesed skisofreenia, autismi, Tourette'i sündroomi ja muude neuropsühhiaatriliste häirete ohtu, ei saa me päeva lõpuks teada, mis skisofreeniat põhjustab. See variant annab meile ülevaate sellest, millised rakulised teed skisofreeniaga inimestel häirivad, ja viib selle bioloogia uurimisele. "

Kui ta tegi suurema osa uuringutest, töötas Pak Stanfordi ülikooli laboris Thomas Südhofi, neuroteadlase poolt, kes jagas 2013. aasta Nobeli füsioloogia- või meditsiinipreemiat ajukeemia, sealhulgas neurotransmitteri vabanemise molekulaarse aluse rajamise eest.

Uurimisrühm hankis NRXN1 deletsiooniga skisofreeniaga patsientide rakuproovid, kes annetasid proovid riiklikule biorepositooriumile psühhiaatriliste häirete geneetiliste uuringute jaoks. Pak ja tema kolleegid muutsid osalejate isendid tüvirakkudeks ja muutsid need seejärel uurimiseks funktsionaalseteks neuroniteks. "Me kerime need rakud tagasi peaaegu nagu ajamasin - milline nägi nende patsientide aju varakult välja," selgitab Pak.

Stanfordi laborid, Rutgersi ülikool ja FUJIFILM Cellular Dynamics osalesid iseseisvalt neuronite genereerimisel ja analüüsimisel. Inimest pärinevate neuronitega võrdlemiseks lõid Pak ja meeskond embrüonaalsetest tüvirakkudest ka inimese neuronid, tehes neile NRXN1 geeni ühe koopia vähem. Inseneritud inimese neuronite puhul olid nad varem täheldanud neurotransmitteri kahjustust ja tundsid huvi, kas neil on patsiendist pärinevate neuronitega samad leiud.

"Hea oli näha järjepidevat bioloogilist leidu, et neurexin 1 deletsioon nendel patsientidel tõepoolest ajab nende neuronaalse sünaptilise suhtluse sassi ja teiseks, et see on katse tegijate erinevates kohtades reprodutseeritav," ütleb Pak.

Nimelt ei näinud teadlased analoogse NRXN1 deletsiooniga hiire neuronites neurotransmitteri vabanemise ja muude efektide sama vähenemist. "See viitab sellele, et selles fenotüübis on inimesele omane komponent. Inimese neuronid on selle geneetilise solvangu suhtes teiste organismidega võrreldes eriti haavatavad, lisades inimese mutatsioonide uurimise väärtust inimese rakusüsteemides, ”ütleb Pak.

Tulemuste reprodutseerimine on skisofreeniat paremini ravivate ravimite väljatöötamise võti. “Kõik tehti pimesi ja erinevates kohtades. Tahtsime mitte ainult õppida bioloogiat, vaid olla ka oma mängu tipus, et tagada nende leidude rangus ja reprodutseeritavus, ”ütleb Pak. "Näitasime väljakule, kuidas seda saab teha."

Pak ja tema meeskond jätkavad nüüd uurimistöid Pak Labis, mida toetab riiklik vaimse tervise instituudi viieaastane 2.25 miljoni dollari suurune toetus. Teadlased kasutavad skisofreenia ja muude neuropsühhiaatriliste häirete sünaptilise düsfunktsiooni molekulaarse aluse uurimiseks uusimaid tüvirakkude ja neuroteaduste metoodikaid.