Kas Downi sündroomiga laste leukeemiat saab ära hoida?

Downi sündroom

Esmakordselt on printsess Margareti teadlased koostanud prekliinilistes versioonides Downi sündroomiga beebide kohta nii koha, kus leukeemia algab, kui ka selle tekkepõhjused, mis on viis selle vähirakkude vältimiseks tulevikus.

Downi sündroomiga lastel on juba 150 korda suurem oht ​​müeloidse leukeemia tekkeks juba esimese 5 eluaasta jooksul. Kuid seade, mille kaudu lisatakse 21. kromosoomi leukeemiale kalduv duplikaat, jääb ebamääraseks.

Downi sündroom on kaasasündinud haigus, mille on põhjustanud meelevaldne raku jagunemise viga inimese väga varajases arengus, mille tulemuseks on täiendav 21. kromosoomi duplikaat. See lisatud duplikaat loob sündroomiga seotud arenevad modifikatsioonid ja füüsilised atribuudid, mis koosnevad leukeemiale.

Kuid spetsiifiline vererakkude liik, milles leukeemia algab loote arengus, koos pärilike muutustega, mis põhjustavad selle raku preleukeemiliseks muutumist, on teadlasi varem vältinud. Lisaks sellele ei tuvastatud täiendavaid anomaaliaid, mis peavad kogu nooruses tekkima, et muuta preleukeemia intensiivseks leukeemiaks.

Printsess Margaret vanemteaduri dr John Dicki uurimislaborist avaldati Downi sündroomi leukeemia väga varase arengu uuringud ja tulemused teadus, 9. juuli 2021. Doktorantuuri teine ​​doktor Elvin Wagenblast on kõige esimene kirjanik, samuti teadustöötaja dr Eric Lechman on koos dr Dickiga ka vanem kirjanik.

"Enne inimesel haiguse diagnoosimist on juba juhtunud terve rakusündmuste jada," arutleb dr Dick. "Sa ei saa sel hetkel öelda, milline sündmuste jada juhtus esimesena, vaid lihtsalt tead, et see on juba juhtunud.

„Meie versioon pakub esimest korda arusaamist inimese leukeemia protseduurist. Lõppkokkuvõttes suudame intensiivse terviseprobleemi peatada, ravides seda varajases staadiumis, kui see on preleukeemiline, et peatada selle areng puhutud leukeemia täielikuks lõpetamiseks. "

Kasutades prekliinilist mudelit, mis hõlmab inimese koe biopangast pärinevaid inimese Downi sündroomi rakke, koos täiustatud CRISPR / Cas9 meetodiga inimese vere tüvirakkude geenide muutmiseks, mille töötasid välja Drs. Wagenblast ja Lechman printsess Margaretis kavatsesid meeskond kaardistada selle konkreetse leukeemia arenguga seotud etapid.

Mööduv preleukeemia on Downi sündroomiga vastsündinutel sageli esinev ainulaadne seisund, mis võib spontaanselt kaduda päevade või kuude jooksul pärast sündi või muutuda nelja aasta jooksul ägedaks müeloidleukeemiaks, omandades mõnel isikul täiendavaid mutatsioone.

Mida dr. Selles töös ilmnenud Wagenblast, Lechman ja Dick olid mööduvad preleukeemiaga seotud erinevad rakulised ja geneetilised sündmused alates nende loote algusest kuni lapsepõlves edasise progresseerumiseni leukeemiaks.

Täpsemalt suutis meeskond testida mitmesuguseid vererakutüüpe ja tuvastada, et mööduv preleukeemia pärineb ainult pikaajalistest hematopoeetilistest tüvirakkudest (HSC) koos GATA1 mutatsiooniga juba Downi sündroomiga loote teisel trimestril. Preleukeemia ei alga HSC-s mitte Downi sündroomi proovidest.

Ainult HSC-d suudavad oma ainulaadse pideva enesetaastumisvõime tõttu taastada kogu veresüsteemi ja säilitada pikaajalist väljundit. Laiemas plaanis võib asjaolu, et laste leukeemia rakuline päritolu piirdub ainult pikaajaliste HSC-dega, mõjutada ka teisi Downi sündroomi järgseid lapseea leukeemiaid.

Äge leukeemia juhtub alles pärast seda, kui esimesed kaks mutatsiooni - kromosoomi 21 lisakoopia ja GATA1 mutatsioon - on paigas ja on muutunud võtmetähtsusega järeltulijad või järeltulijad muutuvate pikaajaliste HSC-de allavoolu, et saada täiendavaid mutatsioone, mis viivad täielikult transformeeritud äge leukeemia, selgitab dr Lechman.

"Tegelikult tootsime prekliinilises versioonis inimese seisundi, näidates, kuidas geneetiliselt muundatud toimivad lisaks tavalistele inimese vere tüvirakkudele selles, samuti õnnestus meil luua täpne ja dünaamiline tegevus täpselt selles osas, kuidas leukeemia tuvastatakse. , ”Ütleb dr Dick. "Meil on praegu palju ideid pärilike ebakorrapärasuste kohta, mida need anomaaliad põhjustavad leukeemia tekitamisel."

Samuti tuvastas meeskond CD117 / KIT ainulaadse valgurakkude pinnamarkerina muudetud haigust juhtivatel tüvirakkudel, mis põhjustab rakkude paljunemist. Prekliinilises mudelis ja keskkonnas suutsid teadlased preleukeemilisi tüvirakke sihtida ja kõrvaldada, kasutades väikese molekuliga CD117 / KIT inhibiitoreid, et vältida nende progresseerumist ägedaks leukeemiaks.

Teadlased märgivad, et seda ennetavat strateegiat võiks potentsiaalselt kasutada Downi sündroomiga vastsündinutel ja isegi laiendada teistele lapseea leukeemiatele, mis teadaolevalt algasid loote arengus.

"Vähieelsete haavandite sihtimise ja vähirakkude arengu eest kaitsmise teaduslik tähtsus on ulatuslik," ütleb dr Dick, "see muudaks kindlasti laste vähirakkude piirkonda."