El papel potencial de la interacción genética y ambiental en el trastorno del espectro autista

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Investigadores de la Escuela de Salud Pública Johns Hopkins Bloomberg han demostrado en un estudio de organoides cerebrales que la exposición a un pesticida común genera sinergias con una mutación genética frecuente relacionada con el autismo.

Los resultados representan una de las pruebas más claras hasta ahora de que los factores genéticos y ambientales pueden combinarse para perturbar el desarrollo neurológico. Los investigadores sospechan que los factores genéticos y ambientales podrían contribuir al aumento de la prevalencia del trastorno del espectro autista, un trastorno del desarrollo caracterizado por deficiencias en la función cognitiva, sociales y de comunicación.

El uso de organoides cerebrales en el estudio también señala el camino hacia una experimentación más rápida, menos costosa y más relevante para los humanos en este campo en comparación con los estudios tradicionales en animales.

El modelo organoide cerebral, desarrollado por los investigadores de la Escuela Bloomberg, consta de bolas de células que se diferencian de los cultivos de células madre humanas e imitan el cerebro humano en desarrollo. Los investigadores encontraron en el estudio que el clorpirifos, un pesticida común que supuestamente contribuye a la neurotoxicidad del desarrollo y al riesgo de autismo, reduce drásticamente los niveles de la proteína CHD8 en los organoides. CHD8 es un regulador de la actividad genética importante en el desarrollo del cerebro. Las mutaciones en su gen, que reducen la actividad de CHD8, se encuentran entre los más fuertes de los más de 100 factores de riesgo genéticos para el autismo que se han identificado hasta ahora.

El estudio, que aparece en línea el 14 de julio en Perspectivas de Salud Ambiental, es el primero en mostrar en un modelo humano que un factor de riesgo ambiental puede amplificar el efecto del factor de riesgo genético para el autismo.

"Este es un paso adelante para mostrar una interacción entre la genética y el medio ambiente y su papel potencial para el trastorno del espectro autista", dice la directora del estudio Lena Smirnova, Ph.D., investigadora asociada en el Departamento de Salud e Ingeniería Ambiental de la Escuela Bloomberg. .

Clínicamente raro tan recientemente como hace 40 años, el trastorno del espectro autista ahora ocurre en aproximadamente el dos por ciento de los nacidos vivos, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades.

“El aumento de los diagnósticos de autismo en las últimas décadas es difícil de explicar; no podría haber habido un cambio genético en toda la población en tan poco tiempo, pero tampoco hemos podido encontrar una exposición ambiental que lo explique suficientemente. ”, Dice el coautor del estudio Thomas Hartung, MD, Ph.D., profesor y presidente Doerenkamp-Zbinden en el Departamento de Salud e Ingeniería Ambiental de la Escuela Bloomberg. Hartung también es director del Centro de Alternativas a las Pruebas con Animales en la Escuela Bloomberg. "Para mí, la mejor explicación implica una combinación de factores genéticos y ambientales", dice Hartung.

La forma en que los factores ambientales y las susceptibilidades genéticas interactúan para aumentar el riesgo de trastorno del espectro autista sigue siendo en gran parte desconocida, en parte porque estas interacciones han sido difíciles de estudiar. Los experimentos tradicionales con animales de laboratorio son costosos y, especialmente para los trastornos que involucran el cerebro y la cognición, tienen una relevancia limitada para los humanos.

Los avances en los métodos de células madre en las últimas décadas han permitido a los investigadores utilizar células de piel humana que pueden transformarse primero en células madre y luego en casi cualquier tipo de célula y estudiarse en el laboratorio. En los últimos años, los científicos se han expandido más allá de los simples cultivos de células en placa de laboratorio para hacer cultivos de organoides tridimensionales que representan mejor la complejidad de los órganos humanos.

Para su estudio, los investigadores utilizaron organoides cerebrales para modelar los efectos de una alteración del gen CHD8 combinada con la exposición a clorpirifos. Un grupo dirigido por el coautor Herbert Lachman, MD, profesor de la Facultad de Medicina Albert Einstein, diseñó las células que componen los organoides para que carezcan de una de las dos copias normales del gen CHD8. Esto modeló un debilitamiento sustancial, pero menos que total, de la actividad del gen CHD8, similar al observado en personas que tienen mutaciones CHD8 y autismo. Luego, los investigadores examinaron el efecto adicional de la exposición al clorpirifos, que todavía se usa ampliamente en productos agrícolas en los EE. UU. Y en el extranjero.

“Las exposiciones experimentales a corto plazo y dosis altas no reflejan la situación de la vida real, pero nos brindan un punto de partida para identificar variantes genéticas que podrían hacer que los individuos sean más susceptibles a los tóxicos”, dice Smirnova. "Ahora podemos explorar cómo interactúan otros genes y sustancias potencialmente tóxicas".

Los investigadores encontraron que los organoides cerebrales con solo una copia del gen CHD8 tenían solo dos tercios del nivel normal de proteína CHD8 en sus células, pero que la exposición al clorpirifos hizo que los niveles de CHD8 fueran mucho más bajos, convirtiendo una escasez moderada en grave. La exposición demostró claramente cómo un factor ambiental puede empeorar el efecto de uno genético, probablemente empeorando la progresión y los síntomas de la enfermedad.

Como parte de su estudio, los investigadores compilaron una lista de moléculas en la sangre, la orina y el tejido cerebral que estudios anteriores han demostrado que son diferentes en pacientes con espectro autista. Descubrieron que los niveles de varios de estos aparentes biomarcadores de autismo también se alteraron significativamente en los organoides por la deficiencia de CHD8 o la exposición al clorpirifos, y más por ambos.

“En este sentido, demostramos que los cambios en estos organoides reflejan los cambios observados en los pacientes con autismo”, dice Smirnova.

Los hallazgos, según los investigadores, allanan el camino para nuevos estudios de las interacciones gen-ambiente en las enfermedades utilizando organoides de origen humano.

“El uso de modelos cerebrales tridimensionales derivados de humanos como el de este estudio es una buena forma de avanzar para estudiar la interacción de los factores genéticos y ambientales en el autismo y otros trastornos del neurodesarrollo”, dice Hartung.

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