Domesticar el proteoma de la enfermedad de Huntington: la espectrometría de masas puede proporcionar respuestas

enfermedad de Huntington

La espectrometría de masas se ha convertido en una importante herramienta analítica para comprender mejor los mecanismos subyacentes a la enfermedad de Huntington (EH), junto con la mayor disponibilidad de modelos celulares y animales de la enfermedad. Esta revisión, publicada en el Revista de la enfermedad de Huntington, reúne y recapitula datos de los principales estudios de espectrometría de masas publicados realizados en la investigación de la EH durante los últimos 20 años, identificando cambios importantes que ocurren en la EH. Los autores animan a los investigadores a hacer un mayor uso de estos estudios para acelerar el desarrollo de nuevos tratamientos.

La EH es un trastorno neurodegenerativo poco común causado por la expresión aberrante de la proteína Huntingtina mutante (HTT) que contiene un tracto de poliglutamina expandido. La espectrometría de masas es una técnica que existe desde hace más de un siglo para medir la relación masa / carga de los iones; sin embargo, las proteínas en mezclas complejas, como los tejidos, no se analizaban comúnmente hasta que se dispuso de métodos de ionización más modernos.

Los autores han explicado la espectrometría de masas en términos comprensibles para la mayoría de los biólogos. Aunque estos estudios han arrojado datos abundantes y útiles, los investigadores en el campo de la EH desconocen cuántos estudios de este tipo se han realizado.

"Hay varias ventajas de utilizar la espectrometría de masas", explicó Kimberly B. Kegel-Gleason, Ph.D., Instituto MassGeneral de Enfermedades Neurodegenerativas (MIND), Departamento de Neurología, Hospital General de Massachusetts, Charlestown, MA, EE. UU. “Primero, es objetivo: los científicos no necesitan tener una idea preformada o proteínas candidatas en mente, lo que libera el experimento de nuestras ideas preconcebidas y nos permite identificar cambios en los que quizás no hubiéramos pensado. En segundo lugar, los avances recientes en el hardware han facilitado la detección de muchas proteínas, incluidas las que se encuentran en niveles muy bajos en una muestra mixta. Por último, las bases de datos de genes ampliadas proporcionadas por la secuenciación del genoma completo ahora permiten una 'anotación' o identificación precisa de las proteínas de interés ".

Ahora se sabe que HTT tiene una amplia variedad de modificaciones postraduccionales (PTM). A principios de la década de 2000, se utilizó la espectrometría de masas para identificar Hap40 como parte del complejo proteico con HTT. También se utilizó para investigar la diferencia entre los proteomas de tipo salvaje y HD (un proteoma es el conjunto de proteínas expresadas en un tipo determinado de célula, tejido u organismo). Después de este estudio, varios otros investigadores realizaron estudios de proteoma completo en modelos de EH humanos y de ratón. Muchos investigadores han llevado esto un paso más allá para investigar el interactoma HTT (red de interacción proteína-proteína) utilizando espectrometría de masas, y también examinaron el HTT en sí mismo para identificar nuevos PTM.

Entre los estudios revisados ​​se destacan 15 estudios de proteomas que buscaban determinar cambios en los niveles de expresión (haciendo la pregunta '¿cuánta proteína hay?') Y cinco estudios de Interactome que analizaron los cambios en la forma en que HTT interactúa con otras proteínas (haciendo la pregunta ' ¿HTT interactúa más o menos con las proteínas? '). Estos estudios compararon tejido cerebral de modelos animales y tejido de autopsia de pacientes con EH en comparación con controles. Es importante destacar que tres estudios utilizaron líquido cefalorraquídeo de controles y pacientes con EH en un esfuerzo por identificar biomarcadores para la progresión de la enfermedad. También destacan cuatro estudios que identificaron modificaciones postraduccionales (marcadores moleculares) en la proteína Huntingtin.

"Los estudios de espectrometría de masas descendente sobre la proteína HTT están produciendo información extremadamente interesante sobre el estado de fosforilación y otras modificaciones de HTT", señaló el coautor Connor Seeley, BS, Laboratorio de Neurobiología Celular, Departamento de Neurología, Hospital General de Massachusetts, Charlestown, MA, EE. UU. "La correlación de estas proteoformas HTT con funciones debería ser fructífera en la identificación de mecanismos de patología que pueden ser el objetivo de la intervención".

“Hasta la fecha, a pesar de la gran cantidad de trabajos publicados, no ha habido una revisión integral similar centrada en los resultados de los estudios de espectrometría de masas de HD”, comentó el Dr. Kegel-Gleason. “Se utilizó una inversión sustancial de dólares de investigación para obtener estos datos importantes, pero a menudo la comunidad en general no sabe cómo interpretar los hallazgos o desconoce cuántos datos existen.

“Alentamos a los investigadores a utilizar este recurso de estudios reunidos para optimizar su propia investigación y acelerar nuestra identificación de tratamientos. De especial interés es la validación de biomarcadores en el líquido cefalorraquídeo (LCR). Los investigadores de la EH deben continuar extrayendo datos de estos trabajos compilados para respaldar sus hallazgos. Por último, se justifican estudios adicionales que comparen el LCR de control y HD para descubrir y desarrollar nuevos biomarcadores para aplicaciones clínicas ”.

La EH es una enfermedad neurodegenerativa genética mortal que provoca la degradación progresiva de las células nerviosas del cerebro. Se estima que 250,000 personas en los Estados Unidos son diagnosticadas o están en riesgo de tener la enfermedad. Los síntomas incluyen cambios de personalidad, cambios de humor y depresión, olvido y deterioro del juicio, marcha inestable y movimientos involuntarios (corea). Cada hijo de un padre con EH tiene un 50% de posibilidades de heredar el gen. Los pacientes generalmente sobreviven de 10 a 20 años después del diagnóstico.

Nos gustaría informarle sobre otro proyecto muy interesante que ayuda a ganar dinero en el mundo moderno: señales comerciales sobre el próxima bomba de criptomonedas en Binance intercambio del canal secreto de Telegram de los inversores. Mire en YouTube sobre señales de bomba criptográfica y club VIP de comerciantes.