Nuevos conocimientos notables sobre la patología del síndrome de Usher

Nuevos conocimientos notables sobre la patología del síndrome de Usher

El síndrome de Usher humano (USH) es la forma más común de sordoceguera hereditaria. Las víctimas pueden ser sordas de nacimiento, sufrir trastornos del equilibrio y, finalmente, perder la vista a medida que avanza la enfermedad. Desde hace unos 25 años, el grupo de investigación dirigido por el profesor Uwe Wolfrum del Instituto de Fisiología Molecular de la Universidad Johannes Gutenberg de Mainz (JGU) ha estado investigando el síndrome de Usher. Trabajando en cooperación con el grupo encabezado por el profesor Reinhard Lührmann en el Instituto Max Planck de Química Biofísica en Göttingen, su equipo ha identificado un nuevo patomecanismo que conduce al síndrome de Usher.

Han descubierto que la proteína SANS tipo 1G del síndrome de Usher juega un papel crucial en la regulación del proceso de empalme. Además, los investigadores han podido demostrar que los defectos en la proteína SANS pueden provocar errores en el empalme de genes relacionados con el síndrome de Usher, lo que puede provocar la enfermedad.

"Nuestro objetivo es dilucidar la base molecular que conduce a la degeneración de las células fotorreceptoras sensibles a la luz en el ojo en los casos de síndrome de Usher", dijo el profesor Uwe Wolfrum. Para los pacientes con HUS, los implantes de cóclea se pueden utilizar para compensar la pérdida auditiva. Sin embargo, actualmente no existen tratamientos para la ceguera asociada. La investigación actual se centra en una de las proteínas del síndrome de Usher, la proteína USH1G, conocida como SANS. Investigaciones anteriores realizadas por el equipo de Wolfrum establecieron que SANS actúa como una proteína de andamio. SANS tiene múltiples dominios a los que se pueden acoplar otras proteínas, asegurando así la función celular correcta. Las mutaciones en el gen USH1G / SANS provocan disfunciones de las células ciliadas auditivas y vestibulares del oído interno y de las células fotorreceptoras de la retina, que son responsables de los defectos sensoriales que experimentan los pacientes con síndrome de Usher.

No está claro cómo SANS contribuye a los procesos patógenos en el ojo. Codificada por el gen USH1G, la proteína se expresa en los fotorreceptores de las células de la retina y la glía. "Hasta ahora, habíamos pensado en SANS simplemente como una molécula de andamio que participa en los procesos de transporte en el citoplasma asociado con las extensiones ciliares", dijo Wolfrum. “Pero recientemente, Adem Yildirim en su Ph.D. tesis realizada en el Doctorado Internacional. Program (IPP) en Mainz descubrió que SANS interactúa con factores de empalme para regular el empalme previo al ARNm ".

Nuevos conocimientos notables sobre la patología del síndrome de Usher

SANS regula el empalme de pre-ARNm

El empalme es un proceso importante en el camino desde el gen codificador hasta la biosíntesis de proteínas. Lo que sucede durante el corte y empalme es que los intrones no codificantes se eliminan del pre-ARNm transcrito inicialmente o, en el caso del corte y empalme alternativo, se excluyen los exones que no son necesarios para la variante de proteína posterior. El ARNm resultante se usa luego para la biosíntesis de proteínas. El proceso de empalme es catalizado en el núcleo por el espliceosoma, una máquina molecular dinámica y altamente compleja que se ensambla sucesivamente durante el proceso de empalme a partir de una serie de subcomplejos de componentes de proteínas y ARN.

“Nos sorprendió nuestro hallazgo de que SANS no solo es un componente del transporte a los cilios en la superficie de la célula, sino que también está activo en el núcleo y también puede modular el proceso de empalme allí”, dijo Wolfrum, refiriéndose a sus resultados publicados en Investigación de ácidos nucleicos. En el núcleo celular, SANS se encarga de transferir complejos tri-snRNP, o componentes de subcomplejos de espliceosomas, desde los cuerpos de Cajal, una especie de línea de ensamblaje molecular, a las llamadas motas nucleares. En este compartimento, los complejos tri-snRNP se unen al ensamblaje de espliceosoma para activarlo posteriormente. También es probable que SANS participe en el reciclaje de los componentes tri-snRNP de regreso a las carrocerías de Cajal.

La ausencia de SANS y también las mutaciones patogénicas del gen USH1G / SANS impiden que el espliceosoma se monte correctamente y se active secuencialmente. Esto, a su vez, suprime el correcto empalme de otros genes relacionados con el síndrome de Usher, lo que en última instancia conduce a su disfunción y, por lo tanto, al desarrollo del trastorno. “Por lo tanto, proporcionamos la primera evidencia de que la desregulación del empalme puede participar en la fisiopatología del síndrome de Usher”, así resumen los autores en su artículo. Y el profesor Uwe Wolfrum agregó: "Además de los nuevos hallazgos relacionados con el mecanismo de empalme, también hemos identificado nuevos aspectos que pretendemos investigar con respecto al desarrollo de conceptos para el tratamiento y la terapia del síndrome de Usher en el futuro".

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