Nuevo tipo de edición y mejora genética eficaz para la terapia de AATD, enfermedades hepáticas y pulmonares

edición de genes

Programa de resultados de un nuevo estudio de investigación que demuestra que un nuevo tipo de edición y mejora genética es eficaz para tratar una anomalía en las células del cliente con la enfermedad monogénica Escasez de alfa-1 antitripsina (AATD), una enfermedad adquirida habitual que afecta tanto al hígado como a la los pulmones. Esta nueva técnica, llamada edición y mejora de la base, es diferente de varios otros tipos de edición y mejora que consisten en CRISPR, ya que los editores de la base no generan una ruptura en el ADN, lo que ayuda a detener las roturas de cabello dobles, posibles fuera del objetivo. edición y mejora, así como anomalías indeseables en todo el servicio de reparación de celdas.

Dirigidos por el Dr. Andrew Wilson, así como por el Dr. Rhiannon Werder, del Centro de Medicina Regenerativa (CReM) del Centro Médico de Boston y de la Universidad de Boston, los científicos utilizaron células hepáticas derivadas de pacientes llamadas "iHeps", que Se asemejan a la biología de los hepatocitos del hígado, los principales fabricantes de proteína saludable alfa-1 antitripsina en el cuerpo que de manera similar tienen características metabólicas, endocrinas y secretoras vitales. La edición de base y la mejora de la tecnología moderna remediaron la anomalía Z a cargo de AATD y redujeron los resultados de la enfermedad en los hepatocitos, mostrando una edición y mejora de bases efectivas en las células humanas. Estos resultados, publicados en Terapia Molecular, puede ayudar a abrir el camino para futuras pruebas en humanos.

"Este estudio muestra la aplicación exitosa de la tecnología de edición básica para corregir la mutación responsable de AATD en células hepáticas derivadas de pacientes con esta enfermedad", afirma Wilson, neumólogo del Boston Medical Center y profesor asociado de medicación en la Boston University School. of Medicine, que trabajó como escritor equivalente de la investigación. "Tengo la esperanza de que estos resultados creen una vía para utilizar esta tecnología para ayudar a los pacientes con AATD y otras enfermedades monogénicas".

Los editores de base producidos por Beam Therapeutics se relacionaron con células madre pluripotentes causadas (células iPS) de personas con AATD, y luego una vez más en hepatocitos que se originaron a partir de células iPS. Esto se hizo para examinar la mejora de la anomalía "Z" de la genética a cargo de AATD en células humanas.

La anomalía Z en la genética SERPINA1 está a cargo de crear enfermedades pulmonares y hepáticas persistentes y modernas en la AATD. En las personas con AATD, las proteínas saludables AAT mutantes se pliegan mal y crean acumulaciones de proteínas saludables que se acumulan dentro de los hepatocitos y causan daños.

Para esta investigación, los científicos comenzaron con iPSC mutantes (ZZ) producidas a partir de un cliente con AATD. Una vez finalizado el procedimiento de edición y mejora de la base, se secuenció el ADN de las células modificadas para identificar si la genética de SERPINA1 realmente se había corregido. Las poblaciones clonales de células con uno (MZ) o ambos duplicados (MM) de la genética remediada se incrementaron y después se separaron durante 25 días para crear hepatocitos. Después de secuenciar todo el genoma de las células modificadas, no hubo pruebas de anomalías no intencionales en el genoma de los editores base, así como el plegamiento incorrecto y la acumulación de proteínas saludables conectadas se remediaron en parte en las células MZ y totalmente en Células típicas de MM.

El procedimiento se repitió haciendo uso de hepatocitos originados a partir de las iPSC mutantes. Se utilizaron dos editores de base en varios problemas para evaluar la eficacia de este procedimiento. En los problemas más eficaces, aproximadamente el 50% de la genética mutante se modificó eficazmente. Después de eso, las células fueron evaluadas para ver si todavía se mostraban "hepáticas" y si había menos indicadores de la enfermedad en las células modificadas, en contraste con las células ZZ mutantes. Los hallazgos revelaron que la edición y la mejora de la base no cambiaron el programa hepático, y que las células hepáticas aún revelaron genética hepática y proteínas saludables en grados típicos. Además, hubo mucha menos acumulación de proteína saludable AAT “Z” mal plegada agregada, lo que reveló muchas menos pruebas de enfermedad en las células modificadas.

Si bien se ha revelado que el tratamiento de mejora en realidad ralentiza el desarrollo de la enfermedad pulmonar en personas con AATD, actualmente no hay terapias disponibles para la enfermedad hepática asociada a AATD. Los métodos de terapia emergentes se han concentrado en la mejora de la anomalía Z.

La edición y mejora de bases se está evaluando como una técnica de terapia para una variedad de condiciones monogénicas. La escasez de alfa-1 antitripsina es un objetivo principal para la edición y mejora de bases, y es muy probable que se encuentre entre las condiciones anteriores en las que se intentan los editores de base en estudios de investigación en humanos. Los objetivos de enfermedad adicionales incluyen enfermedad de la retina, tirosinemia genética, anemia de células falciformes, progeria, fibrosis quística y otras.

Los hallazgos de esta investigación recomiendan que un estudio de investigación futuro pueda verificar la eficiencia de los editores de base en la edición y mejora de otras poblaciones de células inactivas. Además, últimamente se ha revelado que los editores de bases pueden modificar el ARN en forma adicional al ADN en las líneas celulares conmemoradas y justifica un examen aún más profundo.

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