Deficiencias encontradas en neuronas derivadas de personas con esquizofrenia y mutación genética

Deficiencias encontradas en neuronas derivadas de personas con esquizofrenia y mutación genética

Un equipo científico ha demostrado que la liberación de neurotransmisores en el cerebro está alterada en pacientes con esquizofrenia que tienen una mutación rara de un solo gen que se sabe que predispone a las personas a una variedad de trastornos del desarrollo neurológico.

Significativamente, los resultados de la investigación con neuronas derivadas de humanos validaron experimentos anteriores y nuevos que encontraron la misma disminución importante en la liberación de neurotransmisores y la señalización sináptica en neuronas humanas modificadas genéticamente con la misma variante genética: la deleción de neurexina 1 (NRXN1). NRXN1 es un gen que codifica proteínas en la sinapsis, una unión celular que conecta dos células nerviosas para comunicarse de manera eficiente.

Tanto la investigación con neuronas humanas derivadas como genéticamente modificadas también encontró un aumento en los niveles de CASK, una proteína de unión a NRXN1, que se asociaron con cambios en la expresión génica.

"Perder una copia de este gen de la neurexina 1 contribuye de alguna manera a la etiología o al mecanismo de la enfermedad en estos pacientes con esquizofrenia", dice el neurocientífico molecular ChangHui Pak, profesor asistente de bioquímica y biología molecular en la Universidad de Massachusetts Amherst y autor principal de la investigación publicada en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias. "Causa un déficit en la comunicación neuronal".

Pak se apresura a agregar que, aunque esta mutación de un solo gen pone a las personas en riesgo de esquizofrenia, autismo, síndrome de Tourette y otros trastornos neuropsiquiátricos, “al final del día, no sabemos qué causa la esquizofrenia. Esta variante nos da una idea de qué vías celulares se verían perturbadas entre las personas con esquizofrenia y una pista para estudiar esta biología ".

Cuando realizó la mayor parte de la investigación, Pak trabajaba en el laboratorio de la Universidad de Stanford de Thomas Südhof, un neurocientífico que compartió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2013 por ayudar a sentar las bases moleculares de la química cerebral, incluida la liberación de neurotransmisores.

El equipo de investigación obtuvo muestras de células de pacientes con esquizofrenia con una deleción NRXN1 que donaron muestras a un biodepósito nacional para estudios genéticos de trastornos psiquiátricos. Pak y sus colegas convirtieron las muestras de los participantes en células madre y luego las convirtieron en neuronas funcionales para estudiar. “Estamos rebobinando estas células, casi como una máquina del tiempo: cómo se veían los cerebros de estos pacientes al principio”, explica Pak.

Los laboratorios de Stanford, la Universidad de Rutgers y FUJIFILM Cellular Dynamics participaron de forma independiente en la generación y análisis de neuronas. Para comparar con las neuronas derivadas de humanos, Pak y su equipo también crearon neuronas humanas a partir de células madre embrionarias, diseñándolas para que tuvieran una copia menos del gen NRXN1. Con las neuronas humanas diseñadas, habían notado previamente el deterioro de los neurotransmisores y estaban interesados ​​en si tendrían los mismos hallazgos con las neuronas derivadas del paciente.

"Fue bueno ver el hallazgo biológico consistente de que, de hecho, la deleción de neurexina 1 en estos pacientes en realidad estropea su comunicación sináptica neuronal y, en segundo lugar, que esto es reproducible en diferentes sitios, cualquiera que haga el experimento", dice Pak.

En particular, los investigadores no vieron la misma disminución en la liberación de neurotransmisores y otros efectos en las neuronas de ratón diseñadas con deleción análoga de NRXN1. “Lo que esto sugiere es que hay un componente humano específico en este fenotipo. Las neuronas humanas son particularmente vulnerables a este daño genético, en comparación con otros organismos, lo que aumenta el valor de estudiar las mutaciones humanas en los sistemas celulares humanos ”, dice Pak.

Poder reproducir los resultados es clave para el desarrollo de fármacos que puedan tratar mejor la esquizofrenia. “Todo se hizo a ciegas y en diferentes sitios. Queríamos no solo aprender sobre la biología, sino también estar en la cima de nuestro juego para garantizar el rigor y la reproducibilidad de estos hallazgos ”, dice Pak. "Mostramos al campo cómo se puede hacer esto".

Pak y su equipo ahora continúan la investigación en el Laboratorio de Pak, con el apoyo de una subvención de $ 2.25 millones por cinco años del Instituto Nacional de Salud Mental. Los científicos están utilizando las últimas metodologías de neurociencia y células madre para explorar la base molecular de la disfunción sináptica en la esquizofrenia y otros trastornos neuropsiquiátricos.

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