¿Se puede prevenir la leucemia en niños con síndrome de Down?

síndrome de Down

Por primera vez, los científicos de Princess Margaret han elaborado dónde y exactamente cómo comienza y se establece la leucemia en bebés con síndrome de Down en versiones preclínicas, lo que abre el camino para evitar posiblemente estas células cancerosas en el futuro.

Los niños con síndrome de Down tienen en realidad una amenaza 150 veces mayor de desarrollar leucemia mieloide en los primeros 5 años de vida. Sin embargo, el dispositivo a través del cual el duplicado agregado del cromosoma 21 se inclina a la leucemia sigue siendo vago.

El síndrome de Down es una enfermedad congénita provocada por un error arbitrario en la división celular en el avance humano muy temprano que da como resultado un duplicado adicional del cromosoma 21. Este duplicado agregado es lo que crea las modificaciones en desarrollo, así como los atributos físicos relacionados con el síndrome, que consiste en de la propensión a la leucemia.

Sin embargo, el tipo específico de células sanguíneas en las que la leucemia comienza en el avance fetal, junto con los cambios hereditarios que hacen que esta célula termine siendo preleucémica, en realidad ha evitado a los científicos anteriormente. Además, no se identificaron las anomalías adicionales que deben acumularse a lo largo de la juventud para convertir la preleucemia en leucemia intensa.

La investigación y los resultados del desarrollo temprano de la leucemia en el síndrome de Down del laboratorio de investigación del científico principal de la princesa Margaret, el Dr. John Dick, se publican en Ciencias, 9 de julio de 2021. Otro postdoctoral El Dr. Elvin Wagenblast es el primer escritor, así como el Dr. Eric Lechman, científico afiliado, es coautor principal, junto con el Dr. Dick.

“Ya ha ocurrido toda una secuencia de eventos celulares antes de que a una persona se le diagnostique la enfermedad”, comenta el Dr. Dick. “No se puede decir en ese momento qué secuencia de eventos sucedió primero, solo se sabe que ya sucedió.

“Por primera vez, nuestra versión nos proporciona una comprensión directa del procedimiento de leucemia humana. En última instancia, podríamos ser capaces de detener el intenso problema de salud tratándolo en su etapa más temprana, cuando es preleucémico, para detener su desarrollo y convertirse en una leucemia completa ".

Utilizando un modelo preclínico que incluye células humanas con síndrome de Down de un biobanco de tejido humano, junto con un método CRISPR / Cas9 mejorado para la alteración genética en células madre sanguíneas humanas que fue desarrollado por los Dres. Wagenblast y Lechman en Princess Margaret, el equipo se propuso trazar los pasos involucrados en esta evolución específica de la leucemia.

La preleucemia transitoria es una afección única que ocurre con frecuencia en los recién nacidos con síndrome de Down, que puede desaparecer espontáneamente a los pocos días o meses del nacimiento o transformarse en leucemia mieloide aguda en cuatro años al adquirir mutaciones adicionales en algunas personas.

Lo que los Dres. Wagenblast, Lechman y Dick revelaron en este trabajo los distintos eventos celulares y genéticos relacionados con la preleucemia transitoria, desde sus inicios en el feto, hasta una mayor progresión a la leucemia en la infancia.

Específicamente, el equipo pudo probar una variedad de tipos de células sanguíneas y señalar que la preleucemia transitoria se origina solo a partir de células madre hematopoyéticas (HSC) a largo plazo, con la mutación GATA1, ya en el segundo trimestre de un feto con síndrome de Down. La preleucemia no comienza en las células madre hematopoyéticas de muestras que no tienen síndrome de Down.

Solo las HSC pueden regenerar todo el sistema sanguíneo y mantener la producción a largo plazo debido a su capacidad continua única de autorrenovación. En un panorama más amplio, el hecho de que el origen celular de la leucemia pediátrica se limite solo a las HSC a largo plazo podría tener implicaciones para otros tipos de leucemias infantiles más allá del síndrome de Down.

La leucemia aguda ocurre solo después de que las dos primeras mutaciones (la copia adicional del cromosoma 21 y la mutación GATA1) están en su lugar y han "sincronizado" la progenie o los descendientes aguas abajo de las HSC a largo plazo alteradas para adquirir mutaciones adicionales que conducen a una transformación completa leucemia aguda, explica el Dr. Lechman.

“De hecho, producimos una condición humana en una versión preclínica al demostrar cómo actúan en ella las células madre de sangre humana modificadas genéticamente, además de las células madre de la sangre humana normal, y prosperamos al recrear las acciones dinámicas y precisas de exactamente cómo se establece la leucemia ”, Dice el Dr. Dick. "Actualmente tenemos una gran cantidad de ideas sobre las irregularidades hereditarias que estas anomalías provocan cuando crean leucemia".

El equipo también identificó CD117 / KIT como un marcador de superficie celular proteico único en las células madre que provocan enfermedades alteradas y que hacen que las células proliferen. En el modelo y entorno preclínicos, los investigadores pudieron apuntar y eliminar las células madre preleucémicas utilizando inhibidores de CD117 / KIT de molécula pequeña para prevenir su progresión a leucemia aguda.

Los investigadores señalan que esta estrategia preventiva podría potencialmente usarse en recién nacidos con síndrome de Down e incluso expandirse a otras leucemias infantiles que se sabe que se inician durante el desarrollo fetal.

"La relevancia científica de tener la capacidad de atacar las úlceras precancerosas y de proteger contra el desarrollo de las células cancerosas es extensa", dice el Dr. Dick, "Sin duda, cambiaría el área de las células cancerosas pediátricas".

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