Όταν το τρελό AIOLOS σέρνει το IKAROS κάτω: Ένα μοναδικό παθογόνο σύστημα

Όταν το τρελό AIOLOS σέρνει το IKAROS προς τα κάτω: Ένας νέος παθογόνος μηχανισμός

Οι πρωτογενείς ανοσοανεπάρκειες, όπως η ακραία κατάσταση μικτής ανοσοανεπάρκειας (SCID), συμβαίνουν όταν το ανοσοποιητικό σύστημα του σώματος δεν λειτουργεί σωστά, με αποτέλεσμα αυξημένη ευπάθεια σε διάφορες λοιμώξεις, αυτοανοσία και επίσης καρκινικά κύτταρα. Τα περισσότερα από αυτά αποκτήθηκαν και έχουν επίσης κρυμμένους κληρονομικούς λόγους. Μια ομάδα στο TMDU έχει καθορίσει πραγματικά μια μοναδική κατάσταση που προκύπτει από μια ανωμαλία σε μια υγιή πρωτεΐνη που ονομάζεται AIOLOS, η οποία λειτουργεί μέσω ενός πρώην αγνώστου παθογόνου συστήματος που ονομάζεται ετεροδιμερική διαταραχή.

Τα μέλη της γενετικής οικογένειας που αναφέρονται ως υγιείς πρωτεΐνες δακτύλου ψευδάργυρου IKAROS (IKZFs) σχετίζονται με την πρόοδο των λεμφοκυττάρων, ένα είδος λευκοκυττάρων που σχετίζεται με την ανοσολογική δράση - υποδηλώνοντας ότι οι ανωμαλίες σε αυτά τα μέλη της οικογένειας μπορούν να συσχετιστούν με ελλείψεις στο σώμα του ανοσοποιητικού συστήματος. Οι περισσότερες μελέτες μέχρι τώρα έχουν επικεντρωθεί στην υγιή πρωτεΐνη IKAROS, η οποία είναι εγγεγραμμένη από τη γενετική IKZF1, αν και το υποκείμενο σύστημα με το οποίο οι ανωμαλίες του IKAROS δημιουργούν τις ελλείψεις δεν είναι ακόμη πλήρως κατανοητό. Μια ανωμαλία στο AIOLOS - ένας ακόμη συμμετέχων των μελών της οικογένειας IKZF που είναι εγγεγραμμένος από τη γενετική IKZF3 - στην πραγματικότητα έχει επίσης αποκαλυφθεί ότι δημιουργεί γενετική έλλειψη ανοσοποιητικού. Ενισχύοντας ότι δεν λειτουργεί σωστά, η προκύπτουσα μεταλλαγμένη υγιής πρωτεΐνη διαταράσσει την απόδοση της υγιούς πρωτεΐνης IKAROS.

Οι επιστήμονες της TMDU ανακάλυψαν αυτό το ολοκαίνουργιο σύστημα, ενώ έλεγαν τον λόγο για μια προηγουμένως μη εγγεγραμμένη απόκτηση έλλειψης κυττάρων Β που παρατηρείται σε ένα νοικοκυριό ανθρώπων. Μετά την αλληλουχία κάθε γενετικής που κωδικοποιεί τις πρωτεΐνες, η ομάδα συγκέντρωσε τη μελέτη τους στο AIOLOS καθώς το IKAROS αναγνωρίζεται ως ο λόγος για την έλλειψη Β κυττάρων. Αποκάλυψαν ότι το μεταλλαγμένο είδος AIOLOS που υπήρχε σε αυτά τα μέλη της οικογένειας δεν έλειπε απλώς να λειτουργήσει, αλλά προληπτικά δεσμεύτηκε σε διάφορες σειρές DNA από την τυπική παραλλαγή της υγιούς πρωτεΐνης.

Πραγματοποιήθηκαν για να κάνουν χρήση μιας έκδοσης ποντικιού υπολογιστή που καλλιεργεί ίση ανωμαλία AIOLOS αποφασισμένη στους ανθρώπους να καθορίσουν το υποκείμενο παθογόνο σύστημα. Το AIOLOS και το IKAROS δεσμεύονται μεταξύ τους για να αναπτύξουν ένα «ετεροδιμερές». Το μεταλλαγμένο είδος AIOLOS διατήρησε την ικανότητα να δεσμεύει το IKAROS, ωστόσο μετά από αυτό παρεμπόδισε το τυπικό χαρακτηριστικό του IKAROS, και επίσης είχε ως αποτέλεσμα να προσληφθεί το ετεροδιμερές σε λάθος περιοχές του γονιδιώματος.

Όταν το τρελό AIOLOS σέρνει το IKAROS προς τα κάτω: Ένας νέος παθογόνος μηχανισμός

«Πρόκειται για έναν νέο παθογόνο μηχανισμό που ονομάσαμε ετεροδιμερή παρέμβαση», δηλώνει ο επικεφαλής συγγραφέας Motoi Yamashita, «όπου μια μεταλλαγμένη πρωτεΐνη σε ένα ετεροδιμερές παραβιάζει τη λειτουργία της κανονικής πρωτεΐνης-εταίρου».

Η ομάδα μετά από αυτό μπόρεσε να αποθηκεύσει πολλά από τα ανοσοποιητικά χαρακτηριστικά στην έκδοση του ποντικιού του υπολογιστή, διαγράφοντας το όνομα τομέα διμερισμού του μεταλλαγμένου AIOLOS.

«Το γεγονός ότι θα μπορούσαμε να σώσουμε τον φαινότυπο στο μοντέλο του ποντικιού μας δείχνει μια πιθανή θεραπευτική προσέγγιση», δηλώνει ο Tomohiro Morio, ηλικιωμένος συγγραφέας. «Η διαγραφή του τομέα που είναι υπεύθυνος για τη δέσμευση του IKAROS στη μεταλλαγμένη πρωτεΐνη AIOLOS θα μπορούσε να βελτιώσει την ανοσοανεπάρκεια που παρατηρήθηκε στους ασθενείς».

Η εξερεύνηση αυτού του ολοκαίνουργιου παθογόνου συστήματος, ετεροδιμερική διαταραχή, μπορεί να βοηθήσει στην αποσαφήνιση πολλών άλλων διαδικασιών κατάστασης όπως η αυτοανοσία και επίσης η πρόοδος των καρκινικών κυττάρων όπου οι μεταλλαγμένες υγιείς πρωτεΐνες δρουν παρόμοια.