Ο πιθανός ρόλος της γενετικής και περιβαλλοντικής αλληλεπίδρασης στη διαταραχή του φάσματος του αυτισμού

αυτισμό

Οι ερευνητές της Σχολής Δημόσιας Υγείας του Johns Hopkins Bloomberg έχουν δείξει σε μια μελέτη οργανοειδούς εγκεφάλου ότι η έκθεση σε ένα κοινό φυτοφάρμακο συνεργάζεται με μια συχνή γονιδιακή μετάλλαξη που σχετίζεται με τον αυτισμό.

Τα αποτελέσματα αντιπροσωπεύουν ένα από τα πιο ξεκάθαρα αποδεικτικά στοιχεία, ωστόσο, ότι γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες μπορεί να είναι σε θέση να συνδυαστούν για να διαταράξουν τη νευροαναπτυξιακή ανάπτυξη. Οι ερευνητές υποπτεύονται ότι γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες μπορεί να συμβάλλουν στην αύξηση του επιπολασμού της διαταραχής του φάσματος του αυτισμού, μια αναπτυξιακή διαταραχή που χαρακτηρίζεται από γνωστική λειτουργία, κοινωνικές και επικοινωνιακές διαταραχές.

Η χρήση οργάνων εγκεφάλου από τη μελέτη δείχνει επίσης τον δρόμο προς ταχύτερο, λιγότερο ακριβό και πιο σχετικό με τον άνθρωπο πειραματισμό σε αυτόν τον τομέα σε σύγκριση με τις παραδοσιακές μελέτες σε ζώα.

Το μοντέλο οργανοειδούς εγκεφάλου, που αναπτύχθηκε από τους ερευνητές της Σχολής Bloomberg, αποτελείται από μπάλες κυττάρων που διαφοροποιούνται από τις καλλιέργειες ανθρώπινων βλαστικών κυττάρων και μιμούνται τον αναπτυσσόμενο ανθρώπινο εγκέφαλο. Οι ερευνητές διαπίστωσαν στη μελέτη ότι το chlorpyrifos, ένα κοινό φυτοφάρμακο που φέρεται να συμβάλλει στην ανάπτυξη νευροτοξικότητας και τον κίνδυνο αυτισμού, μειώνει δραματικά τα επίπεδα της πρωτεΐνης CHD8 στα οργανοειδή. Το CHD8 είναι ένας ρυθμιστής της γονιδιακής δραστηριότητας που είναι σημαντικός στην ανάπτυξη του εγκεφάλου. Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο του, οι οποίες μειώνουν τη δραστηριότητα της CHD8, είναι από τους ισχυρότερους από τους 100 και πλέον γενετικούς παράγοντες κινδύνου για αυτισμό που έχουν μέχρι στιγμής εντοπιστεί.

Η μελέτη, η οποία εμφανίζεται στο διαδίκτυο στις 14 Ιουλίου Προοπτικές Περιβαλλοντικής Υγείας, είναι ο πρώτος που δείχνει σε ανθρώπινο μοντέλο ότι ένας περιβαλλοντικός παράγοντας κινδύνου μπορεί να ενισχύσει την επίδραση του γενετικού παράγοντα κινδύνου για τον αυτισμό.

«Αυτό είναι ένα βήμα προς τα εμπρός για να δείξουμε μια αλληλεπίδραση μεταξύ της γενετικής και του περιβάλλοντος και τον πιθανό ρόλο της για τη διαταραχή του φάσματος του αυτισμού», λέει η επικεφαλής της μελέτης Λένα Σμύρνοβα, Ph.D., ερευνητής στο Τμήμα Περιβαλλοντικής Υγείας και Μηχανικής της Σχολής Bloomberg .

Κλινικά σπάνια μόλις πριν από 40 χρόνια, η διαταραχή του φάσματος του αυτισμού εμφανίζεται τώρα σε περίπου δύο τοις εκατό των ζωντανών γεννήσεων, σύμφωνα με τα Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων.

«Η αύξηση των διαγνώσεων αυτισμού τις τελευταίες δεκαετίες είναι δύσκολο να εξηγηθεί - δεν θα μπορούσε να υπάρξει γενετική αλλαγή σε όλο τον πληθυσμό σε τόσο σύντομο χρονικό διάστημα, αλλά επίσης δεν καταφέραμε να βρούμε μια περιβαλλοντική έκθεση που να αντιπροσωπεύει επαρκώς αυτό , "Λέει ο συν-συγγραφέας της μελέτης Thomas Hartung, MD, Ph.D., καθηγητής και πρόεδρος Doerenkamp-Zbinden στο Τμήμα Περιβαλλοντικής Υγείας και Μηχανικής του Σχολείου Bloomberg. Ο Hartung είναι επίσης διευθυντής του Κέντρου Εναλλακτικών Δοκιμών σε Ζώα στο Bloomberg School. «Για μένα, η καλύτερη εξήγηση περιλαμβάνει έναν συνδυασμό γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων», λέει ο Hartung.

Ο τρόπος με τον οποίο αλληλεπιδρούν οι περιβαλλοντικοί παράγοντες και οι γενετικές ευαισθησίες για να αυξήσουν τον κίνδυνο διαταραχής του φάσματος του αυτισμού παραμένουν ως επί το πλείστον άγνωστοι, εν μέρει επειδή αυτές οι αλληλεπιδράσεις ήταν δύσκολο να μελετηθούν. Τα παραδοσιακά πειράματα με πειραματόζωα είναι ακριβά και, ειδικά για διαταραχές που αφορούν τον εγκέφαλο και τη γνώση, έχουν περιορισμένη σημασία για τον άνθρωπο.

Η πρόοδος στις μεθόδους βλαστικών κυττάρων τις τελευταίες δεκαετίες επέτρεψε στους ερευνητές να χρησιμοποιούν ανθρώπινα δερματικά κύτταρα που μπορούν να μετασχηματιστούν πρώτα σε βλαστικά κύτταρα και στη συνέχεια σε σχεδόν οποιονδήποτε τύπο κυττάρου και να μελετηθούν στο εργαστήριο. Τα τελευταία χρόνια, οι επιστήμονες έχουν επεκταθεί πέρα ​​από τις απλές καλλιέργειες κυττάρων εργαστηριακών πιάτων για να κάνουν καλλιέργειες τρισδιάστατων οργανοειδών που αντιπροσωπεύουν καλύτερα την πολυπλοκότητα των ανθρώπινων οργάνων.

Για τη μελέτη τους, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν εγκεφαλικά οργανοειδή για να μοντελοποιήσουν τα αποτελέσματα μιας διαταραχής του γονιδίου CHD8 σε συνδυασμό με την έκθεση σε chlorpyrifos. Μια ομάδα με επικεφαλής τον συν-συγγραφέα Herbert Lachman, MD, καθηγητή στο Albert Einstein College of Medicine, δημιούργησε τα κύτταρα που απαρτίζουν τα οργανοειδή ώστε να μην έχουν ένα από τα δύο κανονικά αντίγραφα του γονιδίου CHD8. Αυτό διαμόρφωσε μια ουσιαστική, αλλά λιγότερο από το σύνολο, αποδυνάμωση της δραστηριότητας του γονιδίου CHD8, παρόμοια με εκείνη που παρατηρείται σε άτομα που έχουν μεταλλάξεις και αυτισμό CHD8. Στη συνέχεια, οι ερευνητές εξέτασαν το πρόσθετο αποτέλεσμα της έκθεσης σε chlorpyrifos, το οποίο εξακολουθεί να χρησιμοποιείται ευρέως στα γεωργικά προϊόντα στις ΗΠΑ και στο εξωτερικό.

«Οι βραχυπρόθεσμες πειραματικές εκθέσεις υψηλής δόσης δεν αντικατοπτρίζουν την πραγματική κατάσταση, αλλά μας δίνουν ένα σημείο εκκίνησης για τον εντοπισμό γενετικών παραλλαγών που θα μπορούσαν να κάνουν τα άτομα πιο ευαίσθητα σε τοξικά», λέει ο Smirnova. «Τώρα μπορούμε να διερευνήσουμε πώς αλληλεπιδρούν άλλα γονίδια και δυνητικά τοξικές ουσίες».

Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι τα εγκεφαλικά οργανοειδή με ένα μόνο αντίγραφο του γονιδίου CHD8 είχαν μόνο τα δύο τρίτα του φυσιολογικού επιπέδου πρωτεΐνης CHD8 στα κύτταρα τους, αλλά αυτή η έκθεση σε χλωροφύρι οδήγησε τα επίπεδα CHD8 πολύ χαμηλότερα, μετατρέποντας μια μέτρια έλλειψη σε σοβαρή. Η έκθεση έδειξε με σαφήνεια πώς ένας περιβαλλοντικός παράγοντας μπορεί να επιδεινώσει την επίδραση ενός γενετικού, πιθανώς επιδεινώνοντας την εξέλιξη της νόσου και τα συμπτώματα.

Στο πλαίσιο της μελέτης τους, οι ερευνητές συνέταξαν μια λίστα μορίων στο αίμα, τα ούρα και τον εγκέφαλο ιστό που οι προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι είναι διαφορετικές σε ασθενείς με φάσμα αυτισμού. Διαπίστωσαν ότι τα επίπεδα αρκετών από αυτούς τους φαινομενικούς βιοδείκτες του αυτισμού άλλαξαν επίσης σημαντικά στα οργανοειδή λόγω ανεπάρκειας CHD8 ή έκθεσης σε χλωριόφυρο και περισσότερο από αμφότερα.

«Με αυτή την έννοια, δείξαμε ότι οι αλλαγές σε αυτά τα οργανοειδή αντικατοπτρίζουν αλλαγές που παρατηρούνται σε ασθενείς με αυτισμό», λέει η Smirnova.

Τα ευρήματα, σύμφωνα με τους ερευνητές, ανοίγουν το δρόμο για περαιτέρω μελέτες αλληλεπιδράσεων γονιδίου-περιβάλλοντος σε ασθένειες χρησιμοποιώντας ανθρώπινα οργανοειδή.

«Η χρήση τρισδιάστατων μοντέλων εγκεφάλου που προέρχονται από τον άνθρωπο, όπως αυτή της μελέτης, είναι ένας καλός τρόπος για τη μελέτη της αλληλεπίδρασης γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων στον αυτισμό και σε άλλες νευροαναπτυξιακές διαταραχές», λέει ο Hartung.