Αξιοσημείωτες νέες πληροφορίες για την παθολογία του συνδρόμου Usher

Αξιοσημείωτες νέες πληροφορίες για την παθολογία του συνδρόμου Usher

Το σύνδρομο Human Usher (USH) είναι η πιο κοινή μορφή κληρονομικής κώφωσης. Οι πάσχοντες μπορεί να είναι κωφοί από τη γέννηση, να υποφέρουν από διαταραχές ισορροπίας και τελικά να χάσουν την όρασή τους καθώς εξελίσσεται η ασθένεια. Για περίπου 25 χρόνια τώρα, η ερευνητική ομάδα με επικεφαλής τον καθηγητή Uwe Wolfrum του Ινστιτούτου Μοριακής Φυσιολογίας στο Πανεπιστήμιο Johannes Gutenberg Mainz (JGU) διεξάγει έρευνα για το σύνδρομο Usher. Σε συνεργασία με την ομάδα με επικεφαλής τον καθηγητή Reinhard Lührmann στο Ινστιτούτο Max Planck για τη Βιοφυσική Χημεία στο Göttingen, η ομάδα του έχει πλέον εντοπίσει έναν νέο παθομηχανισμό που οδηγεί στο σύνδρομο Usher.

Ανακάλυψαν ότι το σύνδρομο Usher τύπου 1G πρωτεΐνης SANS παίζει καθοριστικό ρόλο στη ρύθμιση της διαδικασίας ματίσματος. Επιπλέον, οι ερευνητές μπόρεσαν να αποδείξουν ότι τα ελαττώματα στην πρωτεΐνη SANS μπορούν να οδηγήσουν σε σφάλματα στο μάτισμα των γονιδίων που σχετίζονται με το σύνδρομο Usher, τα οποία μπορεί να προκαλέσουν την ασθένεια.

«Στόχος μας είναι να διευκρινίσουμε τη μοριακή βάση που οδηγεί στον εκφυλισμό των φωτοευαίσθητων φωτοϋποδοχικών κυττάρων στο μάτι σε περιπτώσεις συνδρόμου Usher», δήλωσε ο καθηγητής Uwe Wolfrum. Για πάσχοντες από USH, τα εμφυτεύματα κοχλία μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την αντιστάθμιση της απώλειας ακοής. Ωστόσο, προς το παρόν δεν υπάρχουν θεραπείες για τη σχετική τύφλωση. Η τρέχουσα έρευνα επικεντρώνεται σε μία από τις πρωτεΐνες του συνδρόμου Usher, την πρωτεΐνη USH1G, γνωστή ως SANS. Προηγούμενη έρευνα που πραγματοποιήθηκε από την ομάδα του Wolfrum έδειξε ότι το SANS δρα ως πρωτεΐνη ικριώματος. Το SANS έχει πολλούς τομείς στους οποίους μπορούν να αγκυροβοληθούν άλλες πρωτεΐνες, διασφαλίζοντας έτσι τη σωστή κυτταρική λειτουργία. Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο USH1G / SANS οδηγούν σε δυσλειτουργίες των ακουστικών και αιθουσαίων κυττάρων στο εσωτερικό αυτί και των φωτοϋποδοχικών κυττάρων του αμφιβληστροειδούς, τα οποία είναι υπεύθυνα για τα αισθητήρια ελαττώματα που βιώνουν οι ασθενείς με σύνδρομο Usher.

Παραμένει ασαφές πώς το SANS συμβάλλει στις παθογόνες διαδικασίες στο μάτι. Κωδικοποιείται από το USH1G γονίδιο, η πρωτεΐνη εκφράζεται στους φωτοϋποδοχείς του αμφιβληστροειδούς και των γλοιακών κυττάρων. «Μέχρι στιγμής, είχαμε σκεφτεί το SANS απλώς ως μόριο ικριώματος που συμμετέχει σε διαδικασίες μεταφοράς στο κυτταρόπλασμα που σχετίζεται με επεκτάσεις ακτινοβολίας», δήλωσε ο Wolfrum. «Αλλά πρόσφατα, ο Adem Yildirim στο διδακτορικό του. διατριβή που πραγματοποιήθηκε στο Διεθνές Ph.D. Το πρόγραμμα (IPP) στο Μάιντς ανακάλυψε ότι το SANS αλληλεπιδρά με παράγοντες συναρμολόγησης για τη ρύθμιση του προ-mRNA ματίσματος. "

Αξιοσημείωτες νέες πληροφορίες για την παθολογία του συνδρόμου Usher

Το SANS ρυθμίζει το μάτισμα του προ-mRNA

Το μάτισμα είναι μια σημαντική διαδικασία στην πορεία από το γονίδιο κωδικοποίησης έως τη βιοσύνθεση των πρωτεϊνών. Αυτό που συμβαίνει κατά τη μάτισμα είναι ότι τα μη κωδικοποιητικά ιντρόνια απομακρύνονται από το αρχικά μεταγραμμένο προ-mRNA ή, στην περίπτωση εναλλακτικού ματίσματος, αποκλείονται εξόνια που δεν απαιτούνται για την επόμενη παραλλαγή πρωτεΐνης. Το προκύπτον mRNA στη συνέχεια χρησιμοποιείται για βιοσύνθεση πρωτεΐνης. Η διαδικασία ματίσματος καταλύεται στον πυρήνα από το spliceosome, μια δυναμική, πολύ περίπλοκη μοριακή μηχανή που συναρμολογείται διαδοχικά κατά τη διάρκεια της διαδικασίας ματίσματος από έναν αριθμό υποσυμπλοκών πρωτεϊνών και συστατικών RNA.

«Ήμασταν έκπληκτοι από τη διαπίστωσή μας ότι το SANS δεν είναι μόνο ένα συστατικό της μεταφοράς σε βλεφαρίδες στην επιφάνεια του κυττάρου, αλλά και ενεργό στον πυρήνα και μπορεί να ρυθμίσει τη διαδικασία ματίσματος εκεί», δήλωσε ο Wolfrum, αναφερόμενος στα αποτελέσματα που δημοσιεύθηκαν στο Έρευνα νουκλεϊκών οξέων. Στον πυρήνα των κυττάρων, το SANS είναι υπεύθυνο για τη μεταφορά συμπλεγμάτων tri-snRNP ή συστατικών υποσυμπλεγμάτων σπληγματοσωμάτων, από τα σώματα Cajal, ένα είδος γραμμής μοριακής συναρμολόγησης, στα λεγόμενα πυρηνικά στίγματα. Σε αυτό το διαμέρισμα, τα σύμπλοκα tri-snRNP συνδέονται στο συγκρότημα spliceosome για να το ενεργοποιήσουν στη συνέχεια. Το SANS είναι επίσης πιθανό να συμμετέχει στην ανακύκλωση των συστατικών tri-snRNP πίσω στα σώματα Cajal.

Η απουσία SANS και επίσης παθογόνων μεταλλάξεων του γονιδίου USH1G / SANS εμποδίζουν τη σωστή συναρμολόγηση και ενεργοποίηση διαδοχικά του σπληγματοσώματος. Αυτό, με τη σειρά του, καταστέλλει το σωστό μάτισμα άλλων γονιδίων που σχετίζονται με το σύνδρομο Usher, οδηγώντας τελικά στη δυσλειτουργία τους και συνεπώς στην ανάπτυξη της διαταραχής. «Έτσι, παρέχουμε τις πρώτες ενδείξεις ότι η συρραφή δυσλειτουργίας μπορεί να συμμετέχει στην παθοφυσιολογία του συνδρόμου Usher», είναι πώς οι συγγραφείς συνοψίζουν τα αποτελέσματά τους στο άρθρο τους. Και ο καθηγητής Uwe Wolfrum πρόσθεσε: «Εκτός από τα νέα ευρήματα σχετικά με τον μηχανισμό ματίσματος, έχουμε επίσης εντοπίσει νέες πτυχές που σκοπεύουμε να διερευνήσουμε σχετικά με την ανάπτυξη εννοιών για τη θεραπεία και τη θεραπεία του συνδρόμου Usher στο μέλλον».